Иммуносупрессивная терапия: показания, применение, эффективность, отзывы. Иммунодепрессанты Иммуносупрессия препараты

Смотри также дактиномицин, меркаптопурин, проспидин, салазопиридазин, тиофосфамид, фторурацил, хлорбутин, циклофосфан, кортикостероиды и др.

АЗАТИОПРИН (Azathloprinum)

Синонимы: Имуран, Азамун, Азанин, Азапресс.

Фармакологическое действие. Иммунодепрессант (лекарственное средство, подавляющее защитные силы организма), одновременно оказывает некоторое цитостатическое действие (подавляет деление клеток).

Показания к применению. Подавление реакции тканевой несовместимости при пересадке органов, ревматоидный артрит (инфекционно-аллергическая болезнь из группы коллагенозов, характеризующаяся хроническим прогрессирующим воспалением суставов), системная красная волчанка, неспецифический язвенный колит (хроническое воспаление толстой кишки с образованием язв, вызванное неясными причинами) и др.

Способ применения и дозы. Внутрь за 1-7 дней до операции и после в течение 1-2 мес. по 4 мг/кг с последующим уменьшением дозы до 3-2 мг/кг. В случае появления симптомов отторжения дозу вновь увеличивают до 4 мг/кг. При других заболеваниях 1-1,5 мг/кг в сутки.

Побочное действие. Тошнота, рвота, потеря аппетита, при применении больших доз токсический гепатит (воспаление печени, вызванное отравляющими веществами). В процессе лечения необходим гематологический контроль (контроль за составом форменных элементов крови).

Противопоказания. Лейкопения (снижение уровня лейкоцитов в крови менее ЗхЮ"/л), тяжелые заболевания печени.

Форма выпуска. Таблетки по 0,05 г, в упаковке по 50 штук.

Условия хранения.

АНТИЛИМФОЛИН-Кр (AntilimphoUnum) Иммунодепрессивный (подавляющий защитные силы организма) препарат, полученный из белков крови кроликов, иммунизированных лимфоцитами вилочковой железы человека.

Показания к применению. Применяют для предупреждения трансплантационных иммунологических реакций (реакции отторжения пересаженных тканей) у больных с

пересаженными аллогенными (полученными от донора) органами и тканями.

Способ применения и дозы. Содержимое флакона (1 доза препарата, соответствующая 40-60 мг белка) непосредственно перед применением растворяют в 150 мл изотонического раствора натрия хлорида или 5% раствора глюкозы. Вводят внутривенно капельно (20 капель в минуту). Суммарную дозу препарата и частоту введения устанавливают индивидуально в зависимости от эффекта, переносимости, данных лабораторных исследований, числа лимфоцитов и др. Обычно оптимальным считается уменьшение количества лимфоцитов на 30-50% от исходных цифр.

Побочное действие. Введение препарата может сопровождаться повышением температуры тела, ознобом, недомоганием, проходящими обычно самостоятельно через 6-15 ч. "

При значительном иммунодепрессивном действии препарата возможны инфекционные осложнения, поэтому рекомендуется применять препарат в сочетании с антибиотиками или другими антибактериальными препаратами, а также с глюкокортикоидами (гормонами коры надпочечинков или их синтетическими аналогами).

Противопоказания. Антилимфолин-Кр противопоказан при повышенной чувствительности к препарату, выраженном ослаблении иммунологической реактивности больного (реакции организма на болезнетворные раздражители, как правило, сопровождающейся формированием защитных свойств организма), инфекционных заболеваниях, сепсисе (заражении крови микробами из очага гнойного воспаления).

Форма выпуска. Во флаконах вместимостью 10 мл, содержащих 40-60 мг белка (одна доза для взрослого).

Условия хранения. При температуре от -5 до -15 "С в защищенном от света месте. Растворенный препарат хранению не подлежит.

АТГ-ФРЕЗЕНИУС (ATG-Fresenius)

Фармакологическое действие. Иммунная сыворотка для внутривенной инфузии. В качестве активного ингридиента содержит иммуноглобин кролика. Препарат обладает выраженным иммунодепрессивным действием.

Показания к применению. Профилактика и терапия кризов отторжения трансплантантов (пересаженных органов и тканей).

Способ применения и дозы. В профилактических целях назначают в дозе 0,1-0,25 мл/кг массы тела в сутки. Профилактику проводят в течение 21 суток. При терапии отторжения трансплантанта назначают в дозе 0,15-0,25 мл/кг в сутки. Терапия продолжается 14 суток, начиная со дня криза отторжения. Препарат вводят внутривенно в 250-300 мл физиологического раствора хлорида натрия под постоянным врачебным контролем в течение минимум 4 ч.

Побочное действие. Возможны анафилактические реакции (аллергические реакции немедленного типа) в виде резкого снижения артериального давления, чувства напряжения в грудной клетке, повышения температуры тела, крапивницы . Возможно уменьшение количества лимфоцитов, тромбоцитов, агранулоцитоз (резкое снижение числа гранулоцитов в крови), сывороточная болезнь (аллергическая болезнь, вызванная парентеральным /минуя пищеварительный тракт/ введением в организм большого количества белка).

Форма выпуска. Раствор для инфузий в ампулах по 5 и 10 мл. 1 мл раствора содержит иммуноглобулина кролика 20 мг, хлорида натрия 9 мг, дигидрогенфосфата натрия 0,22 мг, гидрогенфосфата динатрия 0,57 мг.

Условия хранения. В сухом, прохладном месте.

АУРАНОФИН (Auranofin)

Синонимы: Актил, Ауропан, Риадура.

Фармакологическое действие. Препарат золота для приема внутрь. Оказывает противовоспалительное, десенсибилизирующее (препятствующее возникновению или тормозящее развитие аллергических реакций) и определенное иммунодепрессивное (подавляющее иммунитет - защитные силы организма) действие. Блокирует выход в ткани лизосомальных ферментов (внутриклеточных биологически активных веществ, разрушающих клетки организма). Замедляет течение ревматоидного артрита (инфекционно-аллергической болезни из группы коллагенозов, характеризующейся хроническим прогрессирующим воспалением суставов).

Показания к применению. Прогрессирующий или острый ревматоидные артриты.

Способ применения и дозы. Назначают ауранофин взрослым по 6 мг в сутки в 1 или 2 приема во время еды. Если через 4-6 мес. от начала лечения эффект недостаточно выражен, увеличивают суточную дозу до 9 мг (по 3 мг 3 раза в день).

Можно назначать ауранофин в сочетании с нестероидными противовоспалительными средствами.

Побочное действие. Препарат обычно хорошо переносится, но возможны тошнота, понос, кожный зуд, стоматит (воспаление слизистой оболочки полости рта), конъюнктивит (воспаление наружной оболочки глаза), лейкопения (снижение уровня лейкоцитов в крови), анемия (снижение содержания гемоглобина в крови). Эти явления обычно менее выражены, чем при применении парентеральных (вводимых, минуя пищеварительный тракт) препаратов золота.

Противопоказания. Такие же; как для кризанола. Не рекомендуется назначать препарат детям (из-за отсутствия достаточного количества наблюдений). Не следует применять вместе с пенициллинами и левамизолом.

Форма выпуска. Таблетки по 0,003 г (3 мг = 0,87 мг золота) в упаковках по 30; 60 и 100 штук.

Условия хранения. В защищенном от света месте.

БАТРИДЕН (Batridenum)

Фармакологическое действие. Иммунодепрессор (лекарственное средство, подавляющее защитные силы организма), оказывающий лимфоцитотоксическое (повреждающее лимфоциты - форменные элементы крови, принимающие участие в формировании защитных сил организма) действие. При длительном применении увеличивает время выживания почечных аллотрансплантатов (почек, полученных для пересадки от донора).

Показания к применению. У взрослых после аллстрансплантации почек (пересадки почек, полученных от донора) в комплексной иммунодепрессивной (подавляющей защитные силы организма) терапии (с кортикостероидами).

Способ применения и дозы. Внутрь (в 2-4 приема) в раннем послеоперационном периоде в дозе 1,5-6 мг/кг в сутки) (100-400 мг/сут.) с последующим уменьшением дозы в позднем посттрансплатационном периоде (после пересадки) до 1,5-4 мг/кг в сутки (100-200 мг/сут.). Доза 6 мг/кг (400-500 мг/сут.) не является максимально переносимой и при необходимости может быть увеличена до 9 мг/кг в сутки при обязательном контроле за содержанием лейкоцитов и лимфоцитов (форменных элементов крови, принимающих участие в формировании защитных сил организма) в периферической крови. Минимальная суточная доза - 1,5 мг/кг при строгом контроле за состоянием трансплантата (пересаженного органа).

Побочное действие. Высокие дозы батридена могут вызвать инфекционные осложнения (нагноение операционной раны, бронхолегочная инфекция, инфекциямочевыводящих путей). Для профилактики септических осложнений (последствий инфекционных заболеваний, характеризующихся микробным заражением крови) в раннем послеоперационном периоде назначают антибиотики широкого спектра действия.

Возможно потенцирование (усиление) действия гипотензивных (снижающих артериальное давление) препаратов, в связи с этим в первые сутки необходимо 3-4 раза в день измерять у больного артериальное давление.

Не следует сочетать препарат с азатиоприном, циклофосфаном, метотрексатом во избежание усиления побочного действия.

Противопоказания. При инфекционных и гнойных заболеваниях, источниках "скрытой" инфекции.

Форма выпуска. Таблетки по 0,1 г в упаковке по 50 штук.

Условия хранения. Список Б. В банках из оранжевого стекла в сухом, защищенном от света месте.

КРИЗАНОЛ (Crysanolum)

Синонимы: Олеокризин.

Фармакологическое действие. Механизм действия препаратов золота недостаточно ясен. Полагают, однако, что их лечебное действие частично обусловлено влиянием на иммунные процессы: они ингибируют гуморальный иммунитет (подавляют тканевые защитные силы организма), одновременно стимулируя клеточные иммунные реакции, в связи с чем их можно условно отнести к иммуномодулируюшим препаратам (лекарственным средствам, влияющим на защитные силы организма).

Показания к применению. Кризанол является одним из основных золотосодержащих препаратов, применяемых в качестве базисных средств при лечении ревматоидного

артрита (инфекционно-аллергической болезни из группы коллагенозов, характеризующейся хроническим прогрессирующим воспалением суставов).

Способ применения и дозы. Применяют кризанол внутримышечно. Перед употреблением взвесь в ампуле подогревают и взбалтывают. Дозы индивидуализируют в зависимости от течения заболевания и переносимости препарата. Обычно вводят начиная с 2 мл 5% взвеси; производят 10 инъекций с промежутками 2-5 дней. Затем вводят по 4 мл 5% взвеси и делают также 10 инъекций с теми же промежутками. Всего 20-25 инъекций. Однако более точное дозирование, позволяющее повысить эффективность и уменьшить побочное действие, достигается при контроле за концентрацией золота в плазме крови.

При лечении ревматоидного артрита рекомендуется вводить препарат дозами, не превышающими 34 мг золота в неделю; минимальная еженедельная доза - 17 мг золота (1 мл 5% взвеси). Оптимальной является концентрация золота в сыворотке 250-300 мкг/100 мл. Лечение должно проводиться длительно (1,5-2 года).

Одновременно с кризанолом можно назначать нестероидные противовоспалительные препараты.

Имеются данные об эффективности кризанола при лечении псориати"ческого артрита (воспаления сустава вследствие заболевания псориазом).

Побочное действие. При применении кризанола, особенно при передозировке, возможны побочные явления: нефропатия (заболевание тканей и сосудов почки), дерматиты (воспаление кожи), стоматит (воспаление слизистой оболочки полости рта), анемия (снижение содержания гемоглобина в крови). При появлении дерматитов, диареи (поноса), патологических сдвигов в картине крови, белка и крови в моче необходимо увеличить промежутки между инъекциями или прекратить дальнейшее применение препарата.

Противопоказания. Кризанол противопоказан при заболеваниях почек, сахарном диабете, декомпенсированных пороках сердца (снижении насосной функции сердца вследствие заболевания его клапанного аппарата), кахексии (крайней степени истощения), милиарном туберкулезе (туберкулезе, характеризующемся множественным поражением органов и тканей), фиброзно-кавернозных процессах в легких (форме течения туберкулеза легких с образованием в них полостей, заполненных погибшей тканью), нарушениях кроветворения, беременности. Не следует одновременно с кризанолом применять иммунодепрессивные (подавляющие защитные силы организма) препараты.

Форма выпуска. 5% взвесь в масле в ампулах по 2 мл в упаковке по 25 ампул.

Условия хранения. Список Б. В защищенном от света месте.

МУРОМОНАБ-КДЗ (Muromonab-CD3)

Синонимы: Ортоклон ОКТ-3

Фармакологическое действие. Обладает иммуносупрессивными (подавляющими иммунитет - защитные силы организма) свойствами в отношении антигена ТЗ (КD-3) клеток человека. Представляет собой мышиные моноклональные антитела (белки крови, образующиеся в ответ на попадание в организм чужеродных белков и токсинов) в виде IgG, которые избирательно взаимодействуют с гликопротеином (специфическим белком), находящимся на поверхности Т-лимфоцитов человека. Вследствие этого взаимодействия предотвращается реакции отторжения трансплантанта (пересаженного органа или ткани).

Показания к применению. Профилактика реакции отторжения трансплантанта (почки).

Способ применения и дозы. Назначают по 5 мг в день внутривенно струйно в течение 10-14 дней. Пациенты, получающие препарат, должны находиться в отделении кардиопульмонологической реанимации.

Побочное действие. Отек легких (у пациентов, имеющих симптомы задержки жидкости).

Противопоказания. Хроническая сердечная недостаточность, отечный синдром. Повышенная чувствительность к препарату.

Форма выпуска. Ампулы по 0,005 г в упаковке по 5 штук.

Условия хранения. Список Б. В прохладном месте.

ЦИКЛОСПОРИН (Cyclosporinum)

Синонимы: Сандиммун, Циклорин, Циклоспорин А, Консуптен.

Препарат полипептидной природы, состоящий из 11 аминокислотных остатков. Впервые был выделен из некоторых видов грибов (Ceclindocaprumlucidumи Trichodermapolysporum).

Фармакологическое действие. Препарат обладает мощной иммунодепрессивной активностью (подавляет защитные силы организма), удлиняет срок выживания разных аллогенных трансплантантов (тканей или органов для пересадки, полученных от донора /другого человека/): кожи, почек, сердца и др.

Механизм действия циклоспорина связан с избирательным и обратимым изменением функции лимфоцитов (форменных элементов крови, принимающих участие в формировании защитных сил организма) путем подавления образования и секреции лимфокинов и их связывания со специфическими рецепторами. Обратимое подавление продукции интерлейкина-2 и фактора роста Т-клеток (Т-лимфоцитов - форменных элементов крови, принимающих участие в формировании клеточных механизмов, ответственных за поддержание защитных сил организма - система клеточных защитных функций организма) приводит к подавлению дифференцировки (специализации) и пролиферации (увеличения числа) Т-клеток, участвующих в отторжении трансплантатов (пересаженных органов и тканей), снижению продукции интерлейкинов и других лимфокинов (общее название биологических активных веществ, образуемых клетками, участвующими в реализации клеточных защитных сил организма).

Показания к применению. Циклоспорин является основным средством профилактики отторжения трансплантанта при аллогенной пересадке (пересадке тканей или органов, полученных от донора) почки, сердца, легких и других органов, а также при пересадке костного мозга.

Применяют также Циклоспорин для уменьшения реакции отторжения трансплантата у больных, ранее получавших другие иммунодепрессанты (лекарственные средства, подавляющие защитные силы организма).

Способ применения и дозы. Препарат вводят внутривенно и внутрь. При пересадке органов лечение начинают за 4-12 ч до операции трансплантации (пересадки). При пересадке костного мозга исходную дозу вводят накануне операции.

Обычно исходную дозу вводят внутривенно и продолжают внутривенные инъекции в течение 2 нед. Затем переходят на пероральную (через рот) поддерживающую терапию. Следует помнить, что Циклоспорин обладает высокой нефро- и гепатотоксичностью (повреждающим действием на почки и печень).

Основным принципом оптимального применения препарата является сбалансированный выбор между индивидуальной иммунодепрессивной дозой (дозой препарата, в которой он подавляет защитные силы организма) и переносимой (не оказывающей токсического /повреждающего/ действия).

Концентракт циклоспорина для внутривенного введения разводят изотоническим раствором натрия хлорида или 5% раствором глюкозы в соотношении 1:20-1:100 непосредственно перед применением. Разбавленный раствор можно хранить не более 48 ч.

Циклоспорин вводят внутривенно медленно (капельно) в изотоническом растворе натрия хлорида или 5% растворе глюкозы. Начальная доза составляет обычно при введении в вену 3-5 мг/кг в день, при приеме внутрь - 10-15 мг/кг в день. Далее подбирают дозы, исходя из концентрации циклоспорина в крови. Определение концентрации необходимо производить ежедневно. Для исследования применяют радиоиммунологический метод с использованием специальных наборов.

Применение циклоспорина должно производиться только врачами, имеющими достаточный опыт терапии иммунодепрессантами.

Побочное действие. При применении препарата возможно нарушение функции почек и печени, гипертония (стойкий подъем артериального давления), гипсртрихоз (обильное разрастание волос, не свойственное полу и возрасту), гипертрофия (разрастание) десен, тремор (дрожание конечностей), парестезии (чувство онемения в

конечностях), потеря аппетита, тошнота, рвота, понос, гиперкалиемия (повышение содержания калия в крови), повышение концентрации мочевой кислоты в плазме крови, дисменорея (нарушение менструального цикла), аменорея (отсутствие менструаций), мышечные спазмы, судороги, легкая анемия (снижение содержания гемоглобина в крови), повышенная чувствительность к инфекциям, развитие злокачественных и лимфопролиферативных заболеваний.

Форма выпуска. Раствор для приема внутрь, содержащий по 100 мг в 1 мл; концентрат для внутривенного вливания (ампулы по 1 или 5 мл, содержащие по 50 или 650 мг в 1 мл); капсулы, содержащие по 50 или 100 мг циклоспорина. Раствор циклоспорина выпускается с содержанием полиоксиэтилированного касторового масла (которое иногда может вызывать анафилактоидные реакции /аллергические реакции немедленного типа) и этилового спирта.

Условия хранения. Список Б. В защищенном от света месте.

18.03.2016

Пожалуй, каждый из нас слышал о том, насколько важен для каждого человека какое иммунитет, какое воздействие он оказывает на все системы и органы человека. Благодаря имеющейся активности всех защитных сил человеческое тело способно противостоять атакам инфекций, вирусов и остальных агрессивных частиц.

Каждый год огромное число людей посещает врача с жалобами на снижение иммунной системы, стараясь восполнить ее своими силами. Но в некоторых ситуациях нормальная работа такой системы может вредить, в этом случае доктору приходится выписывать иммунодепрессанты. Что это за препараты, как они действуют, и их список мы приведем ниже.

Действие лекарственной группы

Иммунодепрессанты – это препараты, действие которых направлено на подавление иммунной системы человека искусственным путем.

В большинстве случаев использовать такие средства необходимо во время оперативных вмешательств, к примеру, при пересадке органов, так как с их помощью можно предупредить отторжение организмом новых тканей. Кроме этого, иммунодепрессанты могут оказать эффективное лечение при различных аутоиммунных заболеваниях.

На сегодняшний день можно выделить несколько групп таких препаратов, которые могут охарактеризовать себя наличием иммунодепрессивных качеств. Каждый из них способен оказать разное воздействие на организм человека.

Так, к примеру, такие препараты, как цитостатики отличаются наличием ярко выраженного иммуносупрессивного свойства. Объясняется оно присутствующим у них, угнетающим воздействием на процессы деления лимфоцитов. Правда, подобная категория препаратов не может оказывать избирательное действие, и часто могут оказаться причиной возникновения ряда побочных эффектов.

Препараты Цитостатики способны угнетать процессы кроветворения, их прием может стать причиной начала развития тромбоцитопении, лейкопении, вторичных инфекций, анемии и остального. Наиболее популярным лекарственным препаратом этой группы считается Азатиоприн.

Иммунодепрессанты также включают в себя глюкокортикоиды, способные оказать подавляющее действие на продукцию интерлейкинов и пролиферацию Т-лимфоцитов. Подобные препараты способны оказать избирательное воздействие на организм, к ним можно отнести Бетаметазон, Триамцинолон, Метилпреднизолон и Преднизолон.

Также в числе иммунодепрессантов можно обнаружить и ряд эффективных антибиотиков: такролимус и циклоспорин, а также препарат моноклональных антител – Даклизумаб. Каждый из них способен оказать эффективное воздействие на иммунную систему человека, при возникновении соответствующих заболеваний.

Использования лекарственных препаратов

Существует несколько наиболее распространенных препаратов, способных эффективно справиться с заболеваниями. Мы приведем список самых доступных и востребованных лекарственных средств, приобрести которые можно в аптеке.

Азатиоприн

Выбирая иммунодепрессанты, рекомендуем обратить внимание на Азатиоприн. Такое лекарственное средство обычно выписывается больному человеку в дозировке четырех миллиграмм на каждый килограмм его веса. Прием препарата нужно начинать за 1–7 дней до предполагаемого оперативного вмешательства, после чего количество средства понижается до двух-трех миллиграмм на килограмм массы больного. При наличии других недугов необходимый объем потребления лекарственного средства должен составлять около полутора миллиграмм на килограмм веса человека в сутки.

Циклоспорин

Вводить такой лекарственный препарат нужно внутривенно, суточная дозировка должна разделяться на два приема. Имеющийся концентра препарата нужно развести в пятипроцентном растворе глюкозы, а его введение в организм должно проходить на протяжении двух-шести часов. Суточная доза на начальном этапе лечения составляет три-пять миллиграмм на килограмм человеческого веса. Внутривенное введение препарата таким способом показано больным, которым планируется сделать пересадку костного мозга.

Раствор, предназначенный для внутривенного введения необходимо разбавить с использованием фруктового сока, молока или охлажденного шоколадного напитка. Рекомендуется выпить такой состав сразу же. Капсулы, в свою очередь, нужно глотать целиком.

Если больному предполагается пересадка органов, то ему выписывают прием 10-15 миллиграмм средства на килограмм веса за 4–12 часов до начала оперативного вмешательства. В дальнейшем такая же дозировка средства применяется на протяжении одной-двух недель. В дальнейшем она уменьшается до поддерживающей, составляя 2–6 миллиграмм на килограмм веса. Для проведения коррекции аутоиммунных заболеваний больному назначается 2.5-5 миллиграмм на килограмм веса Циклоспорина в сутки.

Даклизума

Такие иммунодепрессанты предназначаются для внутривенного введения, вводить его следует медленно в центральную или периферическую вену. В большинстве случаев используют 1 мг/кг лекарственного средства в сутки, разводя его предварительно 0.9% раствором хлорида натрия. Первое введение препарата проводится за сутки до планированной пересадки органов, дальнейшее введение осуществляют с интервалом в две недели.

Полезные свойства препаратов

Такие препараты необходимые при пересадке разных органов человека позволяют предупредить отторжение чужеродных тканей. Как можно судить из практики, использование подобных средств (сопровождается подавлением активной деятельности лимфоцитов) способствует продлению срока жизни пересаженного органа.

При лечении заболеваний иммунной системы, подобная категория препаратов способствует остановке патологических процессов таких заболеваний: красная волчанка, ревматоидный артрит либо замедляет значительно их развитие.

Разновидности препаратов для организма человека

Каждое из описанных лекарств, имеющее иммуносупрессивные качества, способно нанести вред организму в результате большого списка различных побочных эффектов. Особенно большое их количество у препаратов группы цитостатиков. Например, Азатиоприн может привести к рвоте, тошноте, утрате аппетита. В редких случаях применение такого препарата может вызвать развитие токсического гепатита.

В это же время следует отметить, что применение лекарственных препаратов этой группы способствует закономерному угнетению иммунитета. Соответственно, все больные, проходящие лечение с использованием иммунодепрессантов, неустойчивы к воздействию различных болезнетворных микроорганизмов и остальных агрессивных составляющих, в том числе и тех, которые являются устойчивыми к антибиотическим лекарственным средствам. Также имеется информация, что подавление иммунной системы способно значительно увеличить вероятность образования онкологических болезней.

Препараты, подавляющие действие иммунной системы – это достаточно сильные лекарства, применение которых возможно исключительно по назначению врача на протяжении ограниченного отрезка времени. Ни в коем случае не следует заниматься самолечением, принимая лекарство на собственное усмотрение.

Во второй половине XX столетия иммуносупрессивные препараты превратились из неспецифических миелоток- сичных средств в препараты, использующие в качестве мишени особые ферменты, которые катализируют реакции, требуемые для нормальных иммунных функций. В настоящее время наше понимание Т-клеточной функции во многом основано на исследованиях, проводимых для понимания механизма действия циклоспорина. Как каждый элемент узнавания антигенов, Т-клеточная активация, цитокинный синтез и Т-клеточный зависимый цитолизис не находят объяснения, и исследователи изобретают специфические, менее токсичные и более эффективные препараты для препятствия иммунной реакции. Данный процесс называется рациональной разработкой препаратов, и он заменяет собой выбор потенциальных иммуносупрессивных препаратов, основанный на их способности разрушать или препятствовать активации Т- и В-клеток invitro.Хотя при лечении заболеваний у людей применяется специфическая иммуносупрессия с использованием вызванных естественным путем и генетически разработанных антител, растворимых фрагментов рецепторов и другие биологические методы, большинство из них не применимы при лечении заболеваний у животных. В обозримом будущем в клинической ветеринарной медицине иммуносупрессия будет продолжать применяться с использованием химиотерапии. По мере того как будут становиться все более доступными новые иммуносупрессивные препараты и врачи будут знакомиться с их показаниями, действием и побочными эффектами, иммуносупрессия станет еще более специфическим, эффективным и безопасным методом.

Миелотоксичные препараты

Циклофосфамид
Главное действие циклофосфамида основано на алкилировании дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) во время S-фазы клеточного цикла. Изменения в структуре ДНК могут оказаться смертельными для клетки или вызвать нарушение кодирования, препятствующее репликации клеток или транскрипции ДНК. Циклофосфамид вызывает Т- и В-клеточную лимфопению и подавляет как Т-клеточную активность, так и образование антител. Циклофосфамид назначается собакам для лечения кортикостероид-резистентной аутоиммунной гемолитической анемии, кортикостероид-резистентной тромбоцитопении, ревматоидного артрита и полимиозита (в сочетании с кортикостероидами). Циклофосфамид назначается кошкам при лечении аутоиммунной гемолитической анемии и ревматоидного артрита. Миелосупрессия, гастроэнтерит, алопеция и геморрагический цистит являются основными осложнениями, вызываемыми лечением циклофосфамидом.

Азатиоприн
Азатиоприн является аналогом пурина, который метаболизируется в рибонуклеотидные монофосфаты. Слабая конверсия в дифосфаты и трифосфаты ведет к внутриклеточной аккумуляции монофосфатов, что вызывает подавление обратной связи ферментов, необходимых для биосинтеза пуринных нуклеотидов. Образующиеся аналоги трифосфата сливаются с ДНК, что приводит к нарушению кодирования рибонуклеиновой кислоты (РНК) и ошибочной транскрипции. Азатиоприн оказывает более значительное действие на гуморальный, нежели на клеточно-опосредованный иммунитет. При лечении иммуноопосредованных заболеваний у собак азатиоприн обычно назначался в сочетании с кортикостероидным препаратом и/или с циклофосфамидом. Азатиоприн применялся для лечения аутоиммунной тромбоцитопении, аутоиммунной гемолитической анемии, аутоиммунных кожных заболеваний, хронического гепатита, тяжелой формы миастении (myastheniagravis), иммуноопосредованной гломерулопатии, хронического атрофического гастрита, системной красной волчанки (см. след, статью) и воспалительных заболеваний кишечника.

Несмотря на сильную миелотоксичность азатиоприна при лечении кошек, данный препарат применялся у них для лечения аутоиммунных кожных заболеваний. При назначении в максимально переносимых дозах азатиоприн и преднизолон не подавляют эффективно реакцию отторжения почечных аллотрансплантатов, несовместимых с главным комплексом гистосовместимости у собак (МНС). Однако при приеме через день (1-5 мг/кг) в сочетании с циклоспорином азатиоприн применялся для успешного сохранения совместимых с МНС почечных аллотрансплантатов у собак. Основным осложнением, которое встречается при приеме азатиоприна, является супрессия костного мозга, которая может привести к лейкопении, анемии и тромбоцитопении. Также могут возникнуть острый панкреатит и гепатотоксичнсть.

Метотрексат
Метотрексат лучше других препаратов подавляет редуктазу фолиевой кислоты, которая необходима для уменьшения дигидрофолата до тетрагидрофолата и оказывает влияние на производство пуринов и пиримидинов. Метотрексат оказывает действие во время фазы Sклеточного цикла используется главным образом в качестве противоопухолевого препарата у собак и кошек при лимфомах, карциномах и саркомах. У людей метотрексат применяется для лечения ревматоидного артрита и псориаза. Наиболее распространенным осложнением после приема метотрексата является желудочно-кишечная токсичность.

Глюкокортикоиды

Преднизолон
Глюкокортикоиды и, в частности, преднизолон оказывают как непосредственное, так и косвенное действие на иммунную реакцию. Глюкокортикоиды стабилизируют клеточную мембрану эндотелиальных клеток и подавляют образование местных хемотаксических факторов, уменьшая таким образом инфильтрацию нейтрофилов, моноцитов и лимфоцитов. В аллогенных тканях подавляется выделение деструктивных протеолитических ферментов, таких как коллагеназа, эластаза и активатор плазминогена. Глюкокортикоиды также подавляют выделение арахидоновой кислоты из фосфолипидов мембраны. Это подавление препятствует синтезу простагландинов, тромбоксанов и лейкотриенов, которые являются главными медиаторами воспаления. Глюкокортикоиды производят перераспределение моноцитов и лимфоцитов из периферической системы кровообращения в лимфатическую и костный мозг. Это перераспределение в первую очередь оказывает влияние на Т-клетки. Активация Т-клеток и цитотоксичность также уменьшаются. Глюкокортикоиды подавляют активность цитокинов и изменяют функции макрофагов. Преднизолон и преднизон считаются первоочередными иммуносупрессивными препаратами для лечения иммуноопосредованных и хронических воспалительных заболеваний у собак и кошек благодаря их эффективности и низкой стоимости. Аутоиммунная гемолитическая анемия и тромбоцитопения, аутоиммунные и аллергические кожные заболевания, миастения гравис, аллергический пневмонит и бронхит, иммуноопосредованный артрит и системная красная волчанка являются лишь некоторыми из показаний для кортикостероидной терапии у животных. Преднизолон применялся у собак и кошек для замедления отторжения аллотрансплантата; однако при введении отдельно от других препаратов преднизон не способен предотвратить отторжение аллотрансплантата.

Несмотря на недорогую цену и эффективность, частое применение кортикостероидов для лечения людей и животных вызывает тяжелые осложнения, обычно проявляемые в виде признаков гиперадренокортицизма. Это осложнение, в добавление к тому, что кортикостероиды во многом подавляют иммунную реакцию, привело к поискам щадящих методов стероидной иммуносупрессивной терапии.

Ингибиторы кальциневрина

Циклоспорин
Циклоспорин связывается в цитозоле лимфоцитов циклофилинами (циклоспорин-связывающими белками). Циклоспорин-циклофилиновые комплексы в соединении с кальциезависимыми кальциневрин-кальмодулиновыми комплексами нарушают кальциезависимую сигнальную трансдукцию. Факторы транскрипции, способствующие активации цитокинного гена, представляют собой либо прямые, либо косвенные субстраты серин-треонин фосфатазной активности кальциневрина. Эта ферментная активность уменьшается за счет связи циклоспорин-циклофилинового бимолекулярного комплекса с кальциневрином. Согласно данному механизму действия, циклоспорин подавляет раннюю активацию Т-клеток (Go-фаза клеточного цикла) и препятствует синтезу нескольких цитокинов, в частности, интерлейкина-2 (IL-2). Без стимуляции IL-2 дальнейшая пролиферация Т-клеток подавляется, и уменьшается Т-клеточная цитотоксичная активность. Циклоспорин также оказывает иммуносупрессивное действие, стимулирует секрецию в млекопитающих клетках трансформирующего фактора роста бета-протеина (TGF-P). TGF-P является мощным ингибитором стимулированной IL-2 Т-клеточной пролиферации и образования специфических для данного антигена цитотоксичных лимфоцитов. Циклоспорин не обладает цитотоксичностью или миелотоксичностью, но является специфическим для лимфоцитов. Эта специфичность щадит другие быстро делящиеся клетки и обеспечивает дальнейшее функционирование неспецифических защитных механизмов в организме пациента.

Циклоспорин приобретает широкое распространение в ветеринарной, медицине. Объединенная иммуносупрессия циклоспорина и преднизолона обеспечивает нормальную функцию МНС-несовместимых почечных аллотрансплантатов у кошек в течение более 6 лет. Циклоспорин в сочетании с азатиоприном, преднизолоном и антитимоцитами в сыворотке крови использовался для поддержания МНС-несовместимых почечных аллотрансплантатов у собак. Трансплантация костного мозга с успехом производилась у кошек с использованием иммуносупрессии циклоспорина. Циклоспорин также применялся для лечения резистентной к кортикостероидам аутоиммунной гемолитической анемии и тромбоцитопении у собак. Циклоспорин содержится в одном из глазных препаратов (Оптиммун) для лечения сухого кератоконъюнктивита у собак. Было установлено, что циклоспорин (10-20 мг/кг в день) значительно уменьшает размеры и глубину перианальных свищей у собак (MathewsandSukhiam, 1996). После 6-8 недель лечения большинству собак не требуется дальнейшее медикаментозное и хирургическое лечение.
Циклоспорин выпускают в двух оральных формах: сандиммун и неорал (Сандоз, EastHanover, NJ) .Оба препарата содержат циклоспорин в концентрации 100 мг/мл, но не являются биологически эквивалентными. Сандиммун в своей основе содержит оливковое масло, и адсорбция циклоспорина требует эмульсирования данного препарата желчными солями и переваривания ферментами поджелудочной железы. Процент абсорбции может составлять по крайней мере 4%, и существуют огромные колебания в дозах во всех уровнях цельной крови среди представителей одного и того же вида животных. Неорал является микроэмульсионным преконцентратом циклоспорина, который становится микроэмульсией при соприкосновении с желудочно-кишечными жидкостями. Эта микроэмульсия абсорбируется непосредственно через кишечный эпителий, еще больше укрепляя и делая устойчивой концентрацию данного препарата в крови. При замене сандиммуна неоралом в качестве лечения у большинства кошек с почечным трансплантатом уменьшалась доза препарата, необходимая для поддержания нужного его уровня в цельной крови. Кроме того, кошкам с почечным трансплантатом давали сандиммун в дозе 10-15 мг/кг в течение 24 часов для начала иммуносупрессии во время операции. Для достижения той же концентрации циклоспорина в цельной крови (около 500 нг/мл) неорал вводят в дозе 1-4 мг/кг в течение 24 часов. Неорал является более эффективным иммуносупрессантом, чем сандиммун, из-за более полной абсорбции, которая обеспечивает более устойчивую и предсказуемую концентрацию препарата в крови. Кроме того, он более экономичен в применении.

Для достижения иммуносупрессии у собак автор рекомендует обеспечивать концентрацию препарата в цельной крови на 12 часов (измерения проводились непосредственно перед последующей оральной дозой) по крайней мере 500 нг/мл. При приеме сандиммуна для поддержания такой концентрации потребуется оральная доза 10-25 мг/кг в течение 24 часов, поделенная на два приема. Неорал можно начинать с дозы 5-10 мг/кг в течение 24 часов, поделенной на два приема. При любой формуле препарата в случае желудочно-кишечного воспаления придется увеличить дозу, и концентрацию препарата в крови нужно будет измерять через 24-48 часов после начала лечения, чтобы убедиться в достижении необходимой его концентрации в крови. Концентрацию циклоспорина в крови во время лечения нужно измерять через периодические отрезки времени. Для уменьшения стоимости циклоспорина, требуемого для лечения собак средних и больших размеров, автор рекомендует в добавление к циклоспорину вводить кетоконазол в дозе 10 мг/кг в течение 24 часов. Кетоконазол препятствует метаболизму циклоспорина в печени и сокращает требуемую дозу циклоспорина на 60%. Автор не встречался с какими-либо токсичными действиями в результате совместного применения этих препаратов, но имеются сообщения, что частое применение кетоконазола у собак может привести к образованию катаракты.

Для достижения иммуносупрессии с помощью циклоспорина у кошек автор рекомендует обеспечивать концентрацию препарата в цельной крови на 12 часов, равную 250-500 нг/мл. При приеме сандиммуна для поддержания такой концентрации потребуется оральная доза 415 мг/кг в течение 24 часов, поделенная на два приема. Неорал можно начинать с дозы 15 мг/кг в течение 24 часов, поделенной на два приема. И снова очень важно измерять концентрацию препарата в крови через 2448 часов после начала лечения, чтобы убедиться в достижении необходимой его концентрации в крови. Концентрацию циклоспорина в крови также нужно измерять периодически во время курса лечения.

Концентрацию циклоспорина в цельной крови или в плазме крови можно определить по жидкостной хроматографии высокого давления, флюоресцентному поляризационному иммуноанализу и специфическому радиоиммуноанализу моноклональных антител. Многие медицинские центры, которые обслуживают больных людей, производят анализы циклоспорина и могут обслуживать животных. Лаборатория клинической патологии в Ветеринарном медицинском учебном госпитале Калифорнийского университета в Дейвисе готова производить анализ концентрации циклоспорина в цельной крови у животных с использованием метода радиоиммуноанализа моноклональных антител.

В отличие от людей, у собак и кошек циклоспорин не является нефротоксичным и гепатотоксичным, если только не будет достигнута его крайне высокая концентрация в крови (>3 000 нг/мл). Концентрация выше 1 000 нг/мл ведет к потере аппетита у кошек. Если концентрация препарата 1000 нг/мл сохраняется в течение нескольких недель или месяцев, могут возникнуть бактериальные и грибковые инфекцйи. Как и у людей, циклоспорин может способствовать развитию новообразований, особенно лимфом, у кошек и собак. Применение высоких доз (1-2 мг/кг в течение 24 часов) преднизолона вместе с циклоспорином увеличивает риск образования опухолей. Как и у людей, циклоспорин приводил к заметному увеличению роста волос у некоторых кошек с установленным автором почечным трансплантатом.

Циклоспорин обладает довольно неприятным вкусом для людей и животных, поэтому нужно применять данный препарат в желатиновых капсулах. Фирма Sandozпоставляет капсулы, содержащие 25 или 100 мг циклоспорина. Для большинства кошек эти капсулы слишком велики. Автор помещает оральный раствор в желатиновые капсулы № 0 или № 1. Некоторые кошки нуждаются в очень малойщозе циклоспорина: 1-3 мг/на дозу. Измерение и прием столь небольшой дозы (0,01-0,03 мл) очень сложны и могут оказаться неточными. Сандиммун можно растворять и хранить в подсолнечном масле; автор обычно готовит раствор 1:10. Неорал можно растворять в любом оральном растворе, но его нужно принимать непосредственно после растворения, поскольку он является микроэмульсионным концентратом. Автор растворяет неорал в водопроводной воде.

Циклоспорин также бывает во внутривенном растворе (Сандиммун в/в), который нужно растворять в 0,9%-ном растворе натрия хлорида или 5%-ном декстрозы в воде. Автор применяет дозу 6 мг/кг в течение 4 часов, рассчитанную на необходимое количество жидкости. Внутривенно циклоспорин назначается для борьбы с отторжением органов? при остром гемолитическом кризисе или если пациент не переносит оральных медикаментозных препаратов.

Такролимус
Несмотря на то, что такролимус или FK-506 (Програф, FujisawaUSA, Dearfield, IL) отличается по своей структуре от циклоспорина, он обладает аналогичным механизмом действия. Такролимус связывается в цитозоле лимфоцитов с иммунофилином, FK-связывающим протеином (FKBP). Как и при циклоспорин-циклофилиновом комплексе, такролимус-FKBP комплекс связывается с кальциневрином и подавляет его фосфотазную активность. Это подавление непосредственным и косвенным образом оказывает подавляющее действие на экспрессию ядерных регуляторных протеинов и генов Т-клеточной активации. Производится супрессия транскрипции цитокинов (IL-2, -3, -4 и -5, интерферона-гамма , TNF-α и гранулоцит-макрофагного колониестимулирующего фактора ), отвечающего за активацию лимфоцитов, равно как и экспрессии IL-2 и IL-7 рецепторов. Такролимус invitro является в 50-100 раз более мощным ингибитором активации лимфоцитов, чем циклоспорин. Такролимус также подавляет В-клеточную пролиферацию и образование антител по непонятным механизмам. Такролимус уменьшает поражение печени в связи с поражением, вызываемым ишемией и повторной перфузией, возможно, путем подавления образования TNFи IL-6 гепатоцитами, и стимулирует регенерацию печени после ее поражения. В проводимых экспериментах многие виды животных с аллотрансплантатом с успехом принимали лечение такролимусом в дозах в несколько раз меньше, чем дозы циклоспорина. Такролимус продлевал жизнь почечных, печеночных, поджелудочных, сердечных, легочных и васкуляризованных трансплантатов конечностей у грызунов, собак и нечеловекообразных приматов. В отношении человека такролимус стоит выше циклоспорина по обратному ходу имеющих место реакций отторжения. Кроме того, стероиднощадящее действие такролимуса значительнее, чем у сандиммуна, но не выше, чем у неорала. Токсичность такролимуса аналогична токсичности циклоспорина при его применении у людей.

Такролимус мало применяется и у ветеринарных пациентов или вообще не применяется, но, учитывая его эффективность в испытаниях, проводимых на животных, его можно с успехом применять для лечения широкого спектра иммуноопосредованных заболевший. Такролимус особенно эффективен при лечении иммуноопосредованной анемии, тромбоцитопении и артрита благодаря его подавлению синтеза антител, в добавление к подавлению Т-клеточной пролиферации. Несмотря на возможные преимущества такролимуса при лечении заболеваний у собак, основная проблема состоит в возможной токсичности данного препарата. Согласно сообщениям, доза в 0,16 мг/кг в день в/м или 1,0 мг/кг в день п/о является эффективной для продления срока жизни почечного аллотрансплантата собак породы бигль. Побочные эффекты включают анорексию, васкулит и кишечную инвагинацию. В исследовании, проведенном на беспородных собаках, те же самые дозы оказывались неэффективными для продления срока жизни почечного трансплантата, и у большинства собак развивался тяжелый васкулит, ведущий к фатальному инфаркту миокарда, почечной недостаточности и инвагинации. Комплексное лечение циклоспорином дает побочные эффекты и обладает меньшей токсичностью. Концентрация такролимуса в крови исследуется у людей в медицинских центрах с использованием моноклонального иммуноанализа Эффективное содержание такролимуса в сыворотке крови у собак составляет около 0,1-0,4 нг/мл — примерно в 100 раз ниже, чем циклоспорина. Концентрация 2,0 нг/мл и более может привести к смерти.

Ингибиторы действия цитокинов и фактора роста

Сиролимус
Сиролимус или рапамицин (Рапамун, Wyeth-Ayerst, Philadelphia, РА) представляет собой макроциклический антибиотик со структурой, похожей на такролимус, который также связывается в клеточном цитозоле с FKBP. Однако сиролимус и такролимус воздействуют на различные отдельные участки путей обмена сигнальной трансдукции. Иммуносупрессивная активность сиролимуса является до некоторой степени следствием блокирования сиролимус-FKBP комплексом активации 70- KDS6 протеинкиназ, которые участвуют в клеточной пролиферации. Сиролимус также подавляет киназную активность регуляторных протеинов дополнительного клеточного цикла, циклинзависимые киназу-2 и -4. Сиролимус блокирует IL-2 и остальную сигнальную трансдукцию, вызванную фактором роста, и независимые от кальция CD28-B7 костимуляторные пути обмена. Если циклоспорин и такролимус блокируют Т-клеточную прогрессию клеточного цикла в GQ и Gj-стадиях, сиролимус мешает клеткам продвигаться из стадии Gj в стадию S. Сиролимус блокирует Т-клеточную активацию IL-2, -4, -6 и стимуляцию В-клеточной пролиферации липополисахаридом (LPS). Сиролимус подавляет В-клеточный синтез иммуноглобулина, вызванный интерлейкинами. Было доказано, что сиролимус препятствует острому, ускоренному и хроническому отторжению кожных, сердечных, почечных, островковых (в поджелудочной железе) аллотрансплантатов, аллотрансплантатов тонкого кишечника у грызунов, кроликов, собак и свиней и трансплантатов у приматов, кроме человека. Также была доказана эффективность сиролимуса в аутоиммунных моделях: при инсулинзависимом диабете и системной красной волчанке. Антагонизм сиролимуса к цитокинам и фактору роста не ограничивается клетками иммунной системы. Сиролимус подавляет пролиферацию фибробластов, эндотелиальных клеток, гепатоцитов и клеток мягких мышц, вызванную факторами роста, такими как производный из тромбоцитов фактор роста (PDGF) и фактор роста фибробластов (FGF). Сиролимус очень эффективен в предупреждении пролиферации во внутренних кровеносных оболочках сосудов в гладких мышцах (артериосклероз) после механического или иммуноопосредованного повреждения артерий. Сиролимус прошел оценку в фазах I и II клинических испытаний по трансплантации человеческих органов. Усовершенствование метода, основанного на применении циклоспорина, привело к уменьшению острого отторжения почечного аллотрансплантата.

Микофенолата мофетил
Микофенолата мофетил, также известный как RS-61443 или микофенольная кислота (Целцепт, RocheLaboratories, PaloAlto, CA) , представляет собой пролекарство, гидролизированное эстеразами печени в микофенольную кислоту. Микофенольная кислота является цитостатической для лимфоцитов, вследствие ее подавления инозина монофосфата дегидрогеназы (IMPDH), фермента, необходимого для биосинтеза пуринов. Микофенольная кислота является довольно выборочным ингибитором Т- и В-клеточной пролиферации во время S-фазы клеточного цикла благодаря ее способности препятствовать биосинтезу гуанозина и дезоксигуанозина. Было доказано, что микофенольная кислота уменьшает отторжение аллотрансплантатов в многочисленных моделях на животных, будучи наиболее эффективной в сочетании с циклоспорином, такролимусом и/или сиролимусом. Микофенольная кислота была разработана, в частности, для немиелотоксичного замещения азатиоприна у людей с аллотрансплантатами. Ранние клинические испытания на почечных аллотрансплантатах у людей методом биопсии показали уменьшение числа случаев острого отторжения у пациентов, принимающих микофенольную кислоту вместо азатиоприна. В лечебных дозах микофенольная кислота может быть токсичной для животных. Основным ограничением дозы служит анемия и потеря в весе у крыс; лейкопения, диарея и анорексия у обезьян и желудочно-кишечные кровотечения, анорексия и диарея у собак. Для уменьшения токсичных действий можно уменьшить дозу или давать микофенольную кислоту в сочетании с другими иммуносупрессивными препаратами. Микофенольная кислота также подавляет пролиферацию мягких мышц и фибробластов, вызванную фактором роста. Сиролимус и микофенольная кислота в сочетании друг с другом являются крайне эффективными для предупреждения пролиферации внутренних оболочек артерий в гладких мышцах после механического повреждения.

Лефлуномид и его аналоги
Лефлуномид (HoechstAG, Wiesbaden, Germany) представляет собой синтетический изоксазол органического происхождения, который в слизистой оболочке кишечника метаболизируется в активную форму, А77 1726. Лефлуномид является посредником по крайней мере в части своей антипролиферативной деятельности во время S-фазы клеточного цикла путем подавления путей обмена при биосинтезе пиримидина. Целью А77 1726 в данном пути обмена является фермент дигидрооротата дегидрогеназы. В высоких концентрациях лефлуномид также является ингибитором тироксин киназы, связанной с рецепторами факторов роста. В добавление к Т и В-лимфоцитам лефлуномид тоже оказывает антипролиферативное действие на клетки гладких мышц и фибробласты, что также является следствием подавления биосинтетических путей обмена пиримидина в этих клетках. В Европе и в Соединенных Штатах проходит оценка лефлуномида в фазе III испытаний для лечения ревматоидного артрита. Было доказано, что этот препарат является эффективным антиревматическим средством, меняющим характер заболевания и не дающим побочных эффектов, которые обычно вызывают одобренные в настоящее время иммуносупрессанты. Кроме эффективности лефлуномида на моделях у людей и животных при лечении аутоиммунных заболеваний, было установлено на моделях малых и больших животных, что он помогает при остром поведенческом и хроническом отторжении аллотрансплантата почками, кожей, сердцем, сосудами и легкими. Автор использовал лефлуномид для успешного лечения резистентной к действию стероидов аутоиммунной гемолитической анемии и системного гистиоцитоза у собак. В сочетании с циклоспорином лефлуномид полностью предупреждал отторжение МНС-несовместимых почечных аллотрансплантатов у собак как в экспериментальных, так и в клинических исследованиях. При дозах, используемых у людей, лефлуномид вызывает у собак желудочно-кишечную токсичность в результате накопления метаболита триметилфлюороаналина (TMFA). К счастью, лимфоциты у собак гораздо более чувствительны к действию активного препарата А77 1726, чем лимфоциты у людей, и гораздо более низкими дозами можно равным образом добиться эффективной иммуносупрессии. В настоящее время автор использует дозу 4 мг/кг перорально через каждые 24 часа и по необходимости регулирует дозу так, чтобы концентрация препарата в сыворотке крови в течение 24 часов находилась на уровне 20 мг/мл. Предыдущие исследования, проведенные на кошках, показывают, что TMFA не вызывает проблемы токсичности, которая характерна для собак; однако у кошек данный препарат метаболизируется гораздо медленнее, и требуется примерно половина оральной дозы для достижения эффективной концентрации в крови. Лефлуномид должен скоро появиться в продаже в Европе для лечения ревматоидного артрита у людей. В настоящее время разрабатываются аналоги лефлуномида для применения в качестве трансплантатов.

Комбинированная терапия

Большинство из используемых в настоящее время иммуносупрессивных препаратов и те, что вскоре появятся в продаже, обладают отличными друг от друга механизмами действия и эффективны на различных стадиях клеточного цикла. В экспериментальном и клиническом отношении комплексное лечение препаратами часто обеспечивает более эффективную иммуносупрессию с меньшим числом побочных эффектов, вызванных лекарственными препаратами. При трансплантации у людей циклоспорин и такролимус считаются первоочередными иммуносупрессивными препаратами. Для усиления их активности и уменьшения токсичности к методам, препятствующим отторжению, добавляется азатиоприн, преднизолон или микофенольная кислота или все три. Вскоре в продаже появится сиролимус, и доказана его замечательная экспериментальная эффективность на животных в сочетании либо с циклоспорином, либо с такролимусом. Лишь небольшое число новых немиелотоксичных препаратов использовалось при лечении животных, но опубликовано много экспериментальных исследований на животных с изучением аутоиммунных заболеваний и трансплантации органов, в которых имеются показания и понимание к их применению. Основываясь на экспериментальном и клиническом опыте автора по МНС-несовместимой трансплантации органов у собак, циклоспорин и лефлуномид являются мощным и безопасным иммуносупрессивным комплексом.

Иммуносупрессия относится к подавлению иммунного ответа нормальной иммунной системой к антигенной стимуляции, преднамеренно или в качестве отрицательного эффекта терапевтического средства, такого как противоопухолевая химиотерапия. В этой статье рассмотрим что такое иммуносупрессия.

Это может также произойти, когда иммунная система нарушена, например, системная красная волчанка или диабет.

Что такое иммуносупрессия

Многие люди, которые получают трансплантацию органов, принимают лекарства для подавления иммунной системы, поэтому организм не отказывается от органа. Эти «иммунодепрессанты» делают иммунную систему менее способной обнаруживать и уничтожать раковые клетки или бороться с инфекциями, которые вызывают рак. Инфекция ВИЧ также ослабляет иммунную систему и повышает риск развития определенных видов рака.

Исследования показали, что получатели пересадки подвергаются повышенному риску большого числа различных видов рака. Некоторые из этих видов рака могут быть вызваны инфекционными агентами, тогда как другие — нет. Четыре наиболее распространенных рака среди реципиентов трансплантатов, которые чаще встречаются у этих людей, чем у общего населения, — это неходжкинская лимфома и рак легких, почек и печени. Она может быть вызвана инфекцией вируса Эпштейна-Барра и раком печени при хронической инфекции вирусами гепатита B и гепатита C. Как правило, рак легких и почек ассоциируется с инфекцией.

Причины иммуносупрессии

Причины подавления иммунитета могут быть классифицированы как:

Системные заболевания:

• Сахарный диабет.
• Хронический алкоголизм.
• Почечная или печеночная недостаточность.
• Аутоиммунные нарушения, такие как системная красная волчанка или ревматоидный артрит.
• Инфекция ЦНС.

Иммуносупрессивное лечение.

• Кортикостероиды.
• Поликлональные иммуноглобулины, такие как антилимфоцитарный глобулин и моноклональные иммуноглобулины, такие как даклизумаб (как моноклональные, так и поликлональные иммуноглобулины, нацелены только на клеточный иммунитет путем истощения лимфоцитов).
• Антиметаболитов:

1. Ингибиторы кальциневрина, которые предотвращают транскрипцию T — клеток, такие как циклоспорин.
2. Рапамицины, которые блокируют пути mTOR киназы в лимфоцитах, таких как эверолимус.
3. Ингибиторы митоза, которые блокируют метаболизм пурина, такие как азатиоприн.

• Ионизирующего излучения.
• Биологические алкилирующие агенты, такие как циклофосфамид и хлорамбуцил.

Показания к иммуносупрессии

Иммуносупрессия клинически показана в трех различных ситуациях:

• Период после трансплантации, чтобы предотвратить отторжение трансплантата и реакции трансплантата против хозяина.
• Наличие аутоиммунного или гиперчувствительного расстройства, которое заставляет самоантигены идентифицироваться как чужеродные мишени иммунной атаки, приводит к повреждению тканей и органов и
• Возникновение лимфопролиферативных нарушений.

Иммунодепрессанты — это препараты, которые используются для преднамеренного подавления производства и активности иммунных клеток. Однако эти препараты также подавляют нормальный иммунный ответ на инфекционные агенты и даже на появление злокачественных или пред — злокачественных изменений в клетках.

Химиотерапевтические препараты также уменьшают нормальный иммунный ответ.

Нормальный иммунный ответ

Иммунный ответ имеет две фазы, а именно индуктивную и продуктивную фазу. В индуктивной фазе небольшие лимфоциты взаимодействуют с чужеродным антигеном. В продуктивной фазе стимулированные клетки размножаются, а также стимулируют большее количество клеток, а также продуцируют антитела из плазматических клеток в зависимости от природы стимулируемых клеток.

Большинство иммунодепрессантов действуют, путем предотвращения распространения иммунокомпетентных клеток. Таким образом, они блокируют первичный иммунный ответ. Вторичный или анамнестический ответ, который зависит от уже сформированных ячеек памяти, сложнее блокировать.

Симптомы и признаки иммуносупрессии

В целом, пациенты с ослабленным иммунитетом имеют измененную связь с чужеродными антигенами, в том числе с патогенными микробами. Это приводит к следующим клинически значимым изменениям:

• Оппортунистические инфекции другими безвредными организмами. К ним относятся:
• Вирусные инфекции, такие как инфекции герпеса, лишай,
• Бактериальные инфекции, такие как золотистый стафилококк,
• Грибковые инфекции, такие как аспергиллез,
• Быстрый прогресс инфекций,
• Изменения в обычных признаках и симптомах инфекции, включая лабораторные параметры, приводящие к нетипичному представлению инфекции, и
• Злокачественные новообразования, такие как опухоли у реципиентов трансплантата, или вторичные злокачественные опухоли у пациентов, получавших химиотерапию при лейкемии.

В дополнение к системной инфекции общее состояние здоровья этих пациентов ослабляется многими факторами, такими как:

• Основное заболевание,
• Неблагоприятные лекарственные реакции,
• Недоедания и
• Побочные эффекты различных медицинских процедур.

Диагностика и лечение

Диагностика иммуносупрессии осуществляется с помощью тестов иммунной функции, таких как:

Тесты на клеточный иммунитет, в том числе:

1. Фагоцитарные функциональные тесты, такие как уменьшение нитробулиновой тетразолии.
2. Тестирование кожи для задержания реакции гиперчувствительности,
3. Т — клеточные активации тесты, такие как трансформация после воздействия митогена, анализы лимфокинов, такие, как фактор ингибирования миграции.

Тесты на гуморальный иммунитет, такие как:

1. Анализы сывороточного иммуноглобулина, такие как радиальная иммунодиффузия и электрофорез в сыворотке,
2. Специфические антитела, такие как агглютинация, радиоиммунологический анализ или иммуноферментный анализ и
3. Количественное определение B — клеток.

Лечение направлено на профилактику и лечение инфекций как можно раньше и агрессивно.

Средства, применяемые при аллергической гиперчувствительности, не обусловленной IgE

1. Иммунодепрессанты - подавляют иммунологическую и патофизиологическую стадию аллергических реакций

2. Противовоспалительные средства - подавляют патофизиологическую стадию аллергических реакций - собственно клинические проявления

Иммунодепрессанты (иммунодепрессанты) - сред­ства, подавляющие иммунный ответ организма.

Иммунодепрессанты применяют:

1) при аутоиммунных заболеваниях,

2) для предупреждения реакции отторжения трансплантата (РОТ) при пересадке органов и тканей.

Аутоиммунные заболевания - заболевания, обусловленные аутоантителами (АТ к собственным антигенам) и цитотоксическими T-лимфоцитами, направленными против собственных антигенов. Например, ревматические болезни (РБ), к которым относят ревматизм; ревматоидный артрит (РА); системную красную волчанку (СКВ), системные васкулиты; болезнь Шегрена; болезнь Бехтерева и др. Патогенетической основой РБявляется преимущественное поражение соединительной ткани. К аутоиммунным зоболеваниям также относят язвенный колит, болезнь Крона, гломерулонефрит и др.

Иммунодепрессанты при аутоиммунных заболеваниях - это средства базисной (патогенетической) терапии, то есть средства, замедляющие прогрессирование заболевания. Механизм д-я: подавляют патологическую активацию системы иммунитета, что препятствует повреждению тканей и развитию воспаления.

По силе подавления иммунных реакций иммунодепрессанты делят на «большие» и «малые».

Классификация иммунодепрессантов

I. «Большие» иммунодепрессанты

1. Цитостатики:

а) алкилирующие средства: циклофосфамид

б) антиметаболиты: азатиоприн

метотрексат

2. Глюкокортикоиды : преднизолон и др.

3. Средства, ингибирующие образование или действие ИЛ-2:

а) антибиотики:циклоспорин

такролимус, рапамицин

б)препараты МАТ к рецепторам ИЛ-2:

базиликсимаб , даклизумаб.

4. Препараты антител:

а) Поликлональные антитела- антитимоцитарный иммуноглобулин

б)МАТ к ФНО-альфа – инфликсимаб и др.

II. «Малые» иммунодепрессанты

1. Производные 4-аминохинолина

2. D-пеницилламин ,

3. Препараты золота

«Большие» иммунодепрессанты

Применяют для предупреждения реакции отторжения трансплантата, а также при аутоиммунных заболеваниях.

Цитостатики

Цитостатики оказывают особенно выраженное угнетающее действие на быстроделящиеся клетки: клеток костного мозга, эпителия ЖКТ, клеток половых желез, опухолевых клеток. Применяют цитостатики в основном при опухолевых заболеваниях, некоторые - в качестве иммуносупрессоров.

Цитостатики, применяемые в качестве иммуносупрессоров, представлены 1) алкилирующими средствами и 2) антиметаболитами .

Алкилирующие средства образуют ковалентную алкильную связь (сшивку) между нитями ДНК и таким образом нарушают деление клеток.

Из препаратов этой группы в качестве иммуносупрессора применяют циклофосфамид (циклофосфан). Препарат назначают внутривенно. Активный метаболит циклофосфамида угнетает лимфоидное и миелоидное кроветворение. Подавляет пролиферацию В- и Т-лимфоцитов и их предшественников.

Применяют циклофосфамид при аутоиммунных заболеваниях (ревматоидный артрит, системная красная волчанка и др.).

За счет угнетения клеточного иммунитета циклофосфамид эффективно предупреждает реакцию отторжения трансплантата при пересадке органов и тканей. Однако, подавляя миелоидное кроветворение и гуморальный иммунитет, циклофосфамид может вызывать лейкопению, анемию, тромбоцитопению. Значительно снижает сопротивляемость организма к инфекциям.

В качестве противоопухолевого средства циклофосфамид применяют при раке легких, молочной железы, лимфогранулематозе, лимфоцитарных лейкозах.

Побочные эффекты циклофосфамида : угнетение костного мозга (лейкопения, анемия, тромбоцитопения), интерстициальный фиброз легких, геморрагический цистит, аменорея, азооспермия, тошнота, рвота, алопеция.

К антиметаболитам относятся азатиоприн и метотрексат.

Азатиоприн в организме превращается в 6-меркаптопурин, который нарушает обмен пуринов и таким образом препятствует синтезу ДНК. Так как это превращение происходит в значительной степени в лимфоидной системе, препарат больше угнетает лимфоидное кроветворение и меньше миелоидное. При действии азатиоприна клеточный иммунитет угнетается в большей степени, чем гуморальный. Помимо иммуносупрессорных свойств, азатиоприн обладает противовоспалительными свойствами.

Для профилактики реакции отторжения трансплантата препарат вводят внутривенно, а затем продолжают назначать внутрь. Азатиоприн применяют также при аутоиммунных заболеваниях (ревматоидный артрит, системная красная волчанка, дерматомиозит, миастения). При ревматоидном артрите терапевтический эффект азатиоприна проявляется через 2-3 месяца систематического назначения.

Побочные эффекты азатиоприна : лейкопения, тромбоцитопения, снижение сопротивляемости к инфекциям, диспепсия, нарушения функции печени, кожные высыпания.

Метотрексат вмешивается в обмен фолиевой кислоты (ингибирует дигидрофолатредуктазу) и нарушает образование пуриновых и пиримидиновых оснований и соответственно синтез ДНК. Обладает иммуносупрессорными, противовоспалительными и противобластомными свойствами. Применяется при ревматоидном артрите и опухолевых заболеваниях.

Снижает пролиферацию и активность Т-лимфоцитов, активность макрофагов, высвобождение ИЛ-1 и TNF-α (фактор некроза опухолей – альфа).

В малых дозах метотрексат оказывает противовоспалительное действие, которое объясняют высвобождением в очаге воспаления аденозина, уменьшающего уровни ИЛ-1 и TNF-α, снижением продукции коллагеназы, стромелизина и кислородных токсических радикалов.

Действие метотрексата развивается через несколько недель после начала лечения и достигает максимума через 4 месяца.

Глюкокортикоиды

Глюкокортикоиды - гидрокортизон, преднизолон, дексаметазон и др. (см. раздел «Препараты глюкокортикостероидов») ингибируют экспрессию генов цитокинов. Основная «мишень» иммуносупрессорного действия глюкокортикоидов - макрофаги. Глюкокортикоиды снижают фагоцитарную активность макрофагов, их способность обрабатывать и презентировать антиген, продукцию ИЛ-1 и ИЛ-2, TNF-α (фактор некроза опухолей), интерферона-γ, снижают активность Th, нарушают пролиферацию Т- и В-лимфоцитов (рис. 3.5 и раздел «Понятие об иммунном ответе…»).

В качестве иммуносупрессоров глюкокортикоиды применяют при аутоиммунных заболеваниях (ревматоидный артрит, системная красная волчанка, дерматомиозит, болезнь Бехтерева, экземы), а также как вспомогательные средства при пересадке органов и тканей.

Основные побочные эффекты глюкокортикоидов : ульцерогенное действие, остеопороз, вторичные инфекции (бактериальные, вирусные, грибковые), катаракта и др.

Рис.3.5. Элементы клеточного и гуморального иммунного ответа.

Примечание: АРС – антигенпрезентирующая клетка, В – В-лимфоцит, Т – Т-лимфоцит, Р – плазматические клетки, Th – Т-хелперы, Тс - Т-киллеры, IFN-γ – гамма-интерферон, МРН – макрофаг, TNF-α – фактор некроза опухолей, IL 1, 2, 4 – интерлейкины 1, 2, 4.

Средства, ингибирующие образование или действие интерлейкина-2

Интерлейкин-2 (ИЛ-2) продуцируется Th1 и стимулирует пролиферацию и дифференцировку Т-лимфоцитов. Под действием ИЛ-2 увеличивается образование Тс-лимфоцитов, которые подавляют жизнедеятельность клеток, зараженных вирусами, опухолевых клеток и клеток пересаженной чужеродной ткани. Угнетение образования или действия ИЛ-2 снижает клеточный иммунитет и, в частности, препятствует реакции отторжения пересаженной ткани. При этом миелоидное кроветворение практически не изменяется, гуморальный иммунитет угнетается мало и не возникает проблем со вторичными инфекциями.

Циклоспорин (сандиммун) взаимодействует с внутриклеточным белком Тh1 циклофиллином. Комплекс циклоспорин-циклофиллин ингибирует фермент кальцинейрин, активирующий продукцию ИЛ-2. В результате угнетается пролиферация Т-лимфоцитов и образование Т с -лимфоцитов.

Препарат вводят внутривенно, а затем назначают внутрь для профилактики реакции отторжения трансплантата при пересадке почек, сердца, печени. Кроме того, циклоспорин применяют при аутоиммунных заболеваниях (ревматоидный артрит, псориаз, миастения, язвенный колит и др.).

Побочные эффекты циклоспорина: выраженные нарушения функции почек при незначительном превышении терапевтической концентрации циклоспорина в плазме крови (необходим постоянный мониторинг концентрации препарата), нарушения функции печени, повышение артериального давления, гиперкалиемия, гиперурикемия, диспепсия, анорексия и др.

Такролимус (FK-506) как и циклоспорин, снижает активность кальцинейрина в Тh1. В результате уменьшается образование ИЛ-2 и соответственно пролиферация Т-лимфоцитов.

Препарат применяют при трансплантации печени, сердца, почек. Побочные эффекты сходны с побочными эффектами циклоспорина.

Рапамицин (сиролимус) нарушает действие ИЛ-2. Относительно мало влияет на функцию почек и артериальное давление. Применяется при трансплантации органов и тканей.

Базиликсимаб (симулект) и даклизумаб - препараты химерных мышино-человеческих МАТ (моноклональных антител) к рецепторам ИЛ-2. Подавляют ИЛ-2-зависимую пролиферацию Т-лимфоцитов, угнетает синтез антител и иммунный ответ на антигены.

Вводят внутривенно для профилактики отторжения трансплантата. Назначается в ком­бинации с циклоспорином и глюкокортикоидами. Могут вызвать следующие побочные эффекты: затруднение дыхания, лихорадку, гипертензию или гипотензию, тахикардию, отеки на ногах, отек легкого, тремор, тошноту, ин­фекционные осложнения, гипергликемию, артралгию, миалгию, головную боль, бессонницу, диспепсию, диарею.

Препараты антител

Антитимоцитарный иммуноглобулин (IgG) получают путем иммунизации лошадей или кроликов Т-лимфоцитами человека. При действии таких препаратов снижается активность Т-лимфоцитов и таким образом избирательно угнетается клеточный иммунитет. Препараты вводят внутривенно или внутримышечно для профилактики реакции отторжения при трансплантации сердца, почек, печени. Побочные эффекты : аллергические реакции, нейтропения, тромбоцитопения.

Инфликсимаб (ремикейд) - препарат химерных мышино-человеческих моноклональных антител к TNF-α (ФНО-альфа - фактору некроза опухолей), участвующему в аутоиммунных процессах. Помимо ревматоидного артрита, препарат применяют при системной красной волчанке и болезни Бехтерева; вводят внутривенно.

Этанерцепт - блокирует рецепторы к TNF-α. и таким образом препятствует действию TNF-α . Препарат вводят под кожу 2 раза в неделю. Через 3 месяца отмечают существенное улучшение состояния больных ревматоидным артритом.

При применении препаратов, нарушающих активность или действие TNF-α, снижается устойчивость к инфекционным заболеваниям (возможны кокковые, пневмоцистные, грибковые инфекции).

«Малые» иммунодепрессанты (противоревматоидные средства):

1. Производные 4-аминохинолина (хлорохин, гидроксихлорохин),

2. D-пеницилламин ,

3. Препараты золота (натрия ауротиомалат, ауранофин и др.).

4. Другие ЛС (лефлуномид, анакинра)

Наряду с «большими» иммунодепрессантами применяют в качестве базисных средств преимущественно при ревматоидном артрите, реже при других ревматических болезнях.

Ревматоидный артрит (РА) - аутоиммунное заболевание; развивается в течение нескольких лет и приводит к остеоартрозу, при котором поражается не только хрящевая, но и костная ткань суставов. При РА в синовиальной ткани суставов повышается содержание интерлейкина-1 (ИЛ-1) и фактора некроза опухолей - альфа (TNF-α), которые стимулируют синтез фибробластами и хондроцитами протеиназ (коллагеназы, стромелизинов), вызывающих деградацию хрящевой ткани суставов, а также активируют остеокласты.

НПВС и глюкокортикоиды временно улучшают качество жизни больных ревматоидным артритом (уменьшают боли, отек суставов), но не замедляют развитие заболевания. НПВС при систематическом применении даже ускоряют развитие ревматоидного артрита (угнетают продукцию простагландинов Е и I 2 , которые снижают образование ИЛ-1).

Первыми ЛС, которые замедляли развитие ревматоидного артрита, были препараты золота, D-пеницилламин и противомалярийные средства – хлорохин и гидроксихлорохин. Эти препараты стали называть противоревматоидными средствами, модифицирующими заболевание.

Так как терапевтический эффект этих средств при систематическом приеме проявляется не сразу (через несколько месяцев), эти препараты стали называть медленно действующими. Отечественные клиницисты называют их базисными средствами

Гидроксихлорохин – оказывает противовоспалительное и иммуносупрессивное действие. Механизм противоревматоидного действия недостаточно ясен. Считают, что препарат уменьшает способность макрофагов высвобождать ИЛ-1 и TNF-α.

При систематическом назначении внутрь гидроксихлорохин начинает оказывать противоревматоидное действие примерно через 1-2 месяца. По сравнению с препаратами золота и D-пеницилламином и менее токсичны. Возможны тошнота, головная боль, нарушения зрения (ретинопатия), протеинурия, дерматиты.

D-Пеницилламин - диметилцистеин (один из продуктов гидролиза пенициллина). Образует хелатные соединения с Сu, Hg, Pb, Zn. В связи со способностью связывать Сu применяется при болезни Вильсона-Коновалова (гепатоцеребральная дистрофия). Применяется также в качестве антидота при отравлениях соединениями Hg, Pb.

При ревматоидном артрите D-пеницилламин при систематическом назначении внутрь оказывает выраженный терапевтический эффект через 2-3 мес лечения. Механизм действия неясен. Возможно, что в связи с хелатированием Сu, Zn снижает активность металлопротеиназ

В связи с побочными эффектами D-пеницилламина примерно 40% больных преждевременно прекращают лечение. Препарат вызывает тошноту, язвы рта, алопецию, дерматиты, нарушения функции почек (протеинурия), угнетение костного мозга (лейкопения, анемия, тромбоцитопения); возможны пневмонит и фиброз легких.

Натрия ауротиомалат и ауранофин - водорастворимые соли золота, которые при ревматоидном артрите оказывают выраженный терапевтический эффект у 30-60% больных. Мало эффективные при артритах другой этиологии.

Натрия ауротиомалат вводят внутримышечно. Ауранофин назначают внутрь. Существенное улучшение наступает через 4 - 6 мес.

Препараты золота депонируются в синовиальной ткани и захватываются макрофагами. Механизм действия препаратов золота связывают со снижением активности макрофагов (способности презентировать антиген, продукции ИЛ-1, TNF-α, выделения лизосомальных ферментов и токсичных кислородных радикалов).

Побочные эффекты препаратов золота:

Поражения эпителия - язвенный стоматит, трахеит, бронхит, гастрит, колит, вагинит;

Нарушения функции почек (протеинурия);

Гепатотоксическое действие;

Нейропатии;

Энцефалопатия;

Нарушения кроветворения (возможны агранулоцитоз, апластическая анемия, тромбоцитопения).

Препараты золота и D-пеницилламин вызывают серьезные побочные эффекты и в настоящее время применяются редко.

Лефлуномид – производное изоксазола; синтезирован в качестве противоревматоидного средства. Ингибирует дигидрооротатдегидрогеназу и таким образом нарушает синтез пиримидиновых нуклеотидов и синтез ДНК. Снижает синтез TNF-α, продукцию антител, уменьшает активность ЦОГ-2, экспрессию молекул адгезии. В связи с этим оказывает антипролиферативное, иммуносупрессивное и противовоспалительное действие.

Препарат назначают внутрь. Противоревматоидный эффект начинается через месяц и увеличивается в течение 4-5 месяцев.

Анакинра – рекомбинантный препарат естественного блокатора рецепторов ИЛ-1. При ревматоидном артрите ежедневные подкожные инъекции препарата через 4-6 недель вызывают значительное улучшение состояния больного. Не отмечено повышения риска инфекционных заболеваний.

Противовоспалительные средства

Острое воспаление - защитная реакция организма. Однако если эта реакция чрезмерна и нарушает какие-либо функции, или если воспаление принимает хронический характер, применяют противовоспалительные средства.

В воспалении выделяют сосудистую и клеточную фазы.

В сосудистую фазу происходит расширение артериол и возникает гиперемия; повышается проницаемость посткапиллярных венул, развиваются экссудация и отек.

В клеточную фазу нейтрофилы, а затем моноциты, благодаря взаимодействию молекул адгезии соединяются с эндотелием и через межклеточные промежутки проникают в очаг поражения, где моноциты превращаются в макрофаги.

Макрофаги и нейтрофилы выделяют лизосомальные ферменты (протеиназы) и токсичные кислородные радикалы (супероксидный анион и др.), которые действуют на чужеродные частицы и на клетки окружающей ткани. При этом клетки тканей, в частности, тучные клетки, выделяют медиаторы воспаления.

Основные медиаторы воспаления - гистамин, брадикинин, простагландины Е и I лейкотриены, фактор активации тромбоцитов (ФАТ).

Гистамин и брадикинин расширяют мелкие артериолы и повышают проницаемость посткапиллярных венул. Брадикинин, кроме того, стимулирует чувствительные нервные окончания (медиатор боли).

Простагландины Е 2 и I 2 расширяют артериолы и усиливают влияние гистамина и брадикинина на проницаемость посткапиллярных венул, а также действие брадикинина на чувствительные нервные окончания.

Простагландин Е 2 , кроме того, вызывает повышение температуры (действует на центры теплорегуляции в гипоталамусе) и стимулирует сокращения миометрия.

Простагландин I 2 (простациклин) препятствует агрегации тромбоцитов.

Простагландины Е 2 и I 2 оказывают гастропротекторное действие: уменьшают секрецию НСl, увеличивают секрецию слизи и бикарбонатов, повышают устойчивость клеток слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки к повреждающим факторам, улучшают кровообращение слизистой оболочки.

Лейкотриены С 4 , D 4 и Е 4 расширяют кровеносные сосуды, повышают их проницаемость, снижают артериальное давление и повышают тонус бронхов.

ФАТ расширяет кровеносные сосуды, повышает проницаемость сосудов, снижает артериальное давление, повышает агрегацию тромбоцитов и тонус бронхов.

Выделяют 3 группы противовоспалительных средств, уменьшающих образование медиаторов воспаления:

1) нестероидные противовоспалительные средства (НПВС): диклофенак, ибупрофен и др. - уменьшают образование простагландинов

2) стероидные противовоспалительные средства (СПВС): преднизолон и др. - уменьшают образование простагландинов, лейкотриенов и ФАТ ,

3) препараты 5-аминосалициловой кислоты : месалазин, сульфасалазин - уменьшают образование простагландинов и лейкотриенов.

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) : ацетилсалициловая кислота, индометацин, диклофенак-натрий, ибупрофен, напроксен, пироксикам, мелоксикам

НПВС обладают в основном тремя свойствами: противовоспалительным, анальгетическим и жаропонижающим. Механизм противовоспалительного действия этих веществ связан с угнетением циклооксигеназы (рис. 3.2.6.5.). При этом нарушается образование провоспалительных простагландинов Е и I (см. раздел «Неопиоидные анальгетики периферического действия»).

Рис. Каскад арахидоновой кислоты.

Примечание: 5-НРЕТЕ - 5-гидропероксиэйкозатетраеновая кислота; ПГЕ 2 , ПП 2 , ПГF 2а - простагландины; ТхА 2 - тромбоксан А 2 ; ЛТА 4 , ЛТВ 4 , ЛТС 4 , ЛТО 4 , ЛТЕ 4 – лейкотриены; ФАТ - фактор активации тромбоцитов.

Стероидные противовоспалительные средства (глюкокортикоиды)

Глюкокортикостероиды - высокоэффективные противовоспалительные средства. Механизм их противовоспалительного действия связан со стимуляцией экспрессии гена, ответственного за образование липокортина-1, который снижает активность фосфолипазы A 2 . При этом нарушается образование простагландинов Е 2 и 1 2 , лейкотриенов и ФАТ.

Кроме того, глюкокортикоиды уменьшают образование гена, ответственного за синтез ЦОГ-2.

Глюкокортикоиды угнетают экспрессию молекул адгезии, затрудняют проникновение моноцитов и нейтрофилов в очаг воспаления, а также снижают способность макрофагов и нейтрофилов выделять лизосомальные ферменты и токсические кислородные радикалы.

Глюкокортикоиды препятствуют дегрануляции тучных клеток, выделению гистамина и других медиаторов воспаления.

Глюкокортикоиды обладают также иммуносупрессивными свойствами. Поэтому их особенно часто применяют при аутоиммунных заболеваниях, которые сопровождаются воспалением (ревматоидный артрит, системная красная волчанка, экземы и др.).

Глюкокортикоиды оказывают выраженное побочное действие. Основные побочные эффекты: ульцерогенное действие, остеопороз, снижение сопротивляемости к инфекциям (о других побочных эффектах см. раздел «Препараты глюкокортикостероидов»).

Препараты 5-аминосалициловой кислоты

Месалазин (салофальк) - 5-аминосалициловая кислота. Ингибирует циклооксигеназный и 5-липоксигеназный пути превращения арахидоновой кислоты и соответственно нарушает синтез простагландинов и лейкотриенов. Кроме того, при действии месалазина снижается продукция интерлейкина-1 и иммуноглобулинов, уменьшается образование свободных кислородных радикалов, снижается миграция нейтрофилов. В связи с этим месалазин обладает не только противовоспалительными, но и иммуносупрессорными свойствами.

Препарат применяют при неспецифическом язвенном колите. Назначают в таблетках, которые высвобождают 5-аминосалициловую кислоту только в толстом кишечнике.

Сульфасалазин - комбинированный препарат 5-аминосалициловой кислоты и сульфапиридина. Расщепляется в толстом кишечнике под влиянием микрофлоры кишечника с высвобождением 5-аминосалициловой кислоты. Препарат применяют при неспецифическом язвенном колите, а также при ревматоидном артрите.

Назначают внутрь; около 20-30% всасывается в тонком кишечнике. Противоревматоидное действие проявляется примерно через 2 месяца.

Контрольные вопросы:

1. Дать понятие определениям иммунодепрессанты, противовоспалительные средства, аутоиммунные заболевания?

2. Классификация иммунодепрессантов?

3. « Большие» иммунодепрессанты, препараты цитостатиков, их фармакологические свойства, показания к применению, побочные эффекты?

4. « Большие» иммунодепрессанты, препараты глюкокортикоиды, их фармакологические свойства, показания к применению, побочные эффекты?

5. « Большие» иммунодепрессанты, препараты ингибирующие образование или действие интерлейкина-2, их фармакологические свойства, показания к применению, побочные эффекты?

6. « Большие» иммунодепрессанты, препараты антител, их фармакологические свойства, показания к применению, побочные эффекты?

7. Препараты « Малых» иммунодепрессантов (противоревматоидные средства), их фармакологические свойства, показания к применению, побочные эффекты?

8. Противовоспалительные средства?

9. Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), их фармакологические свойства, показания к применению, побочные эффекты?

10. Стероидные противовоспалительные средства (глюкокортикоиды) и препараты 5-аминосалициловой кислоты, их фармакологические свойства, показания к применению, побочные эффекты?

4.13.3 Иммуностимуляторы .

Иммуностимуляторы – это средства, повышающие активность системы иммунитета, то есть усиливающие иммунный ответ.

Применение иммуностимуляторов с лечебной или профилактической целью называют соответственно «иммунотерапия» и «иммунопрофилактика».

Показания к проведению иммунотерапии : иммунодефицитные состояния , сопровождающиеся инфекционными осложнениями. Наличие иммунодефицита должно быть подтверждено иммунограммой.

Иммунодефициты (ИД) подразделяют на:

1. Первичные иммунодефициты – врожденные, генетически обусловленные

2. Вторичные иммунодефициты – приобретенные.