Консультации: дерматология. Пузырчатка у взрослых: виды, симптомы, лечение

Пузырчатка (пемфигус). Механизм развития. Виды и клиническая картина. Пузырчатка у детей. Диагностика и лечение

Спасибо

Что такое пузырчатка?

Пузырчатка МКБ-10

Код пузырчатки по МКБ-10 может быть следующим:

• L10. Пузырчатка (пемфигус, истинная, акантолитическая пузырчатка ).
• L10.0. Пузырчатка обыкновенная (вульгарная ).
• L10.1. Пузырчатка вегетирующая.
• L10.2. Пузырчатка листовидная.
• L10.3. Пузырчатка бразильская.
• L10.4. Пузырчатка эритематозная.
• L10.5. Пузырчатка, вызванная лекарственными средствами.
• L10.8. Другие виды пузырчатки.
• L10.9. Пузырчатка неуточненная.

Механизм развития пузырчатки

Кожа состоит из трех слоев – эпидермиса, дермы и гиподермы. Наружная часть кожи представлена эпидермисом, который является многослойным плоским ороговевающим эпителием. Основными клетками эпидермиса являются кератиноциты. Эпидермис, в свою очередь, состоит из 5 слоев.

Выделяют следующие слои эпидермиса:

• Базальный слой. Этот слой самый внутренний, который состоит из одного ряда мелких клеток цилиндрической формы, и называются они базальными кератиноцитами. Между собой эти клетки соединены межклеточными мостиками (десмосомами ).
• Шиповатый слой. Данный слой расположен над базальным слоем. Кератиноциты в шиповатом слое увеличиваются в размере и располагаются в 3 – 6 рядов, постепенно уплощаясь к поверхности кожи.
• Зернистый слой. Этот слой состоит из 2 – 3 рядов клеток, которые имеют цилиндрическую или кубическую форму, а ближе к поверхности кожи – ромбовидную.
• Блестящий слой. Данный слой можно увидеть на ладонях и подошвах, где он состоит из 3 – 4 рядов вытянутых по форме клеток.
• Роговой слой. Этот слой состоит из полностью ороговевших безъядерных клеток (корнеоцитов ). Роговой слой наиболее развит там, где кожа подвергается наибольшему механическому воздействию (ладони, подошвы ). Рогового слоя, как и зернистого, нет в эпителии слизистых оболочек (за исключением спинки языка и твердого неба ).

И, наконец, третий слой кожи – это гиподерма (подкожная жировая клетчатка ). Она состоит из рыхлой сети коллагеновых, эластических и ретикулярных волокон, в петлях которых располагаются скопления крупных жировых клеток. Толщина данного слоя составляет от 2 мм (на черепе, например ) до 10 см и более (на ягодицах ). На веках, под ногтевыми пластинами, на крайней плоти, малых половых губах и мошонке гиподерма отсутствует.

Кожа выполняет несколько функций:

• защитную (защита от внешних воздействий );
• иммунную (защита от чужеродных агентов при различных заболеваниях );
• рецепторную (восприятие при помощи нервных рецепторов болевого, температурного и тактильного раздражения );
• терморегулирующую (путем поглощения и выделения кожей тепла );
• обменную (участие в обмене углеводов, белков, жиров, воды, минеральных веществ и витаминов );
• секреторную (осуществляется сальными и потовыми железами );
• дыхательную (заключается в незначительном поглощении кислорода из воздуха и выделения углекислого газа ).

Пузырчатка относится к заболеваниям, которые образуются в результате нарушения эпидермальных связей – акантолиза. Акантолиз – это процесс, при котором связь между кератиноцитами шиповатого слоя нарушается. Это приводит к образованию внутриэпидермальных полостей (пузырей ), которые заполнены межклеточной жидкостью. Вследствие потери связей между собой, клетки шиповатого слоя называются акантолитическими клетками (клетками Тцанка ). Метаболизм в них минимален, в дальнейшем они подвергаются разрушению и гибнут. Акантолиз является типичным процессом для пузырчатки.

Как было сказано ранее, в результате акантолиза образуются пузыри. Пузыри состоят из дна, покрышки и полости, которая содержит серозный или геморрагический экссудат (жидкость, которая при воспалении выделяется из мелких кровеносных сосудов в ткани ). Покрышка пузыря может быть напряженной или дряблой, плотной или тонкой. Размер пузырей может составлять от 0,5 см до 7 см в диаметре. Они могут образоваться как на внешне неизмененной коже, так и на местах ее травматизации.

Диагностировать процесс акантолиза можно путем потягивания обрывка покрышки пузыря. При этом происходит отслойка верхних слоев эпидермиса, и данный феномен назван симптомом Никольского. Таким образом, если наблюдается данный феномен, то симптом Никольского считается положительным. Также симптом Никольского можно вызвать путем трения пальцем внешне здоровой кожи как вблизи пузыря, так и в отдалении от него.

Как передается пузырчатка и заразна ли она?

Но следует отметить, что возможно заразиться пузырчаткой при некоторых ее видах или она может носить наследственный характер (бразильская, эпидемическая пузырчатка новорожденных, семейная ). Случаи заболевания здорового человека от больного бывают, но они встречаются крайне редко.

Факторы риска развития пузырчатки

Факторами риска развития пузырчатки являются:

• поражения слизистых оболочек;
• метаболические нарушения (сахарный диабет , тиреотоксикоз и другие );
• различные новообразования;
• аутоиммунные заболевания;
• лимфопролиферативные заболевания (острые лимфобластные лейкозы , хронический лимфолейкоз );
• поражение центральной нервной системы, желудочно-кишечного тракта, дыхательных путей, сердечно-сосудистой и мочеполовой систем;
• инсоляция (солнечная радиация );

Виды и клиническая картина истинной пузырчатки

По клиническому течению заболевания истинная пузырчатка делится на следующие виды:

• обыкновенную (вульгарную );
• вегетирующую;
• листовидную;
• бразильскую;
• эритематозную (себорейную );
• лекарственную.

Обыкновенная (вульгарная ) пузырчатка

Общими жалобами пациентов при вульгарной пузырчатке являются чувство болезненности в пораженных местах, особенно на слизистых оболочках (из-за этого затруднен прием пищи ). Затем состояние пациентов ухудшается – появляется общая слабость , чувство беспокойства, потеря аппетита , нарушение сна, субфебрильная температура (около 37 градусов ), а эрозии медленнее эпителизируются. Состояние больного может осложниться развитием гнойной инфекции . Если вовремя не начать лечение, то нарастающее истощение организма может привести к летальному исходу (в течение 1 – 2 лет ).

Вегетирующая пузырчатка

Вегетации образуются после вскрытия пузырей через 4 – 6 дней (на поверхности эрозий образуются папилломатозные разрастания, покрытые сероватым налетом, серозным или гнойным отделяемым, корками ). Данные образования являются розово-красного цвета, мягкой консистенции, высотой 0,2 - 1 см и более. Они образуют между собой обширные вегетирующие поверхности (разрастания ) в результате слияния между собой. Через некоторое время вегетации подсыхают, уплощаются, эрозии подвергаются эпителизации, оставляя на коже выраженную пигментацию. Пациент при этом ощущает боль, жжение и зуд в месте поражений.

Листовидная пузырчатка

Общее состояние больного при данном заболевании ухудшается (в течение многих месяцев, а иногда и лет ), повышается температура тела, присоединяется вторичная инфекция, развивается кахексия (истощение организма ) и пациент может даже погибнуть (без наличия адекватного лечения, например, кортикостероидами ).

Бразильская пузырчатка

Данное заболевание может иметь различные клинические и морфологические особенности.

Различают несколько форм бразильской пузырчатки:

• буллезную;
• пустулезную;
• листовидную;
• эритродермическую;
• герпетиформную.

Эритематозная (себорейная ) пузырчатка

Лекарственная пузырчатка

Выделяют 2 типа данной патологии:

• Первый тип. В этом случае лекарственное средство является сенсибилизатором и вызывает заболевание. Клиническая картина при этом не отличается от обыкновенной пузырчатки, но характеризуется более легким течением заболевания.
• Второй тип. Главным фактором в развитии данного типа служит лекарственное вещество, которое запускает процесс у пациентов, имеющих генетическую или иммунологическую предрасположенность к развитию пузырчатки.

После отмены препарата, который вызвал лекарственную пузырчатку возможно полное выздоровление пациента.

Диагностика истинной пузырчатки

История болезни пациента играет важную роль в диагностике. Так, в ходе опроса врач интересуется, когда появились пузыри, обстоятельства их появления, есть ли у пациента сопутствующие заболевания. Также не менее важно врачу знать о наследственных заболеваниях (семейный анамнез ) пациента, его аллергологический и иммунологический анамнез (наличие в прошлом каких-либо аллергических реакций или заболеваний иммунной системы ).

Анализы и исследования при пузырчатке

Обязательными исследованиями в диагностике пузырчатки являются:

• Гистологическое исследование (обнаружение внутриэпидермального расположения щелей и/или пузырей ). При гистологическом методе исследования необходимо биопсировать (иссекать ) свежий пузырь или краевую зону эрозии с захватом видимо непораженной кожи.
• Цитодиагностика по Тцанку. Она заключается в исследовании поверхностного слоя клеток в мазках-отпечатках на акантолитические клетки. Данные клетки обладают некими морфологическими особенностями, которые хорошо выявляются при их окраске (величина меньше нормальных кератиноцитов, наличие одного или нескольких ядер, которые интенсивно воспринимают окраску и другие ).
• Прямая и непрямая реакции иммунофлюоресценции. При методе прямой иммунофлюоресценции на срезах биоптата кожи в межклеточных пространствах выявляются отложения IgG (антитела класса G, которые обеспечивают гуморальный иммунитет при иммунных и инфекционных заболеваниях ). При методе непрямой иммунофлюоресценции в сыворотке крови выявляют аутоантитела (IgG ) к белкам десмоглеину-3 и десмоглеину-1 («антитела пемфигуса» ).

Дополнительными исследованиями в диагностике пузырчатки являются:

• общий анализ крови , скорость оседания эритроцитов (СОЭ ) ;
• печеночные пробы (исследование крови для определения концентрации билирубина , АсАТ, АлАТ, ГГТ и щелочной фосфатазы для оценки состояния печени );
• ультразвуковое исследование (УЗИ ) внутренних органов;
• гликемия (определение концентрации глюкозы в крови );
• рентген органов грудной клетки и трубчатых костей;
• протеинограмма (определение белковых фракций сыворотки крови );
• ионограмма (исследование крови, которое определяет концентрацию натрия, калия, кальция, хлора, фосфора и магния );
• тестирование на ВИЧ ;
• общий анализ мочи ;
• бактериологическое исследование и антибиотикограмма (при наличии вторичной инфекции ).

Дифференциальная диагностика истинной пузырчатки и других кожных заболеваний (как отличить пузырчатку от других кожных заболеваний? )

Отличия кожных заболеваний от пузырчатки

Какой врач занимается лечением пузырчатки?

Лечение истинной пузырчатки

• Применение глюкокортикостероидов. Основным препаратом является преднизолон . Он обладает противовоспалительным , противоаллергическим и антиэкссудативным (направленным на устранение повышенной проницаемости сосудов и выхода жидкости в ткани ) действием. Изначально применяется пульс-терапия (внутривенное ведение высоких доз глюкокортикостероидных гормонов ) – 10 – 20 мг на 1 кг массы тела пациента в день (до 1 г в день ) в течение 3 – 5 дней. Затем применяется внутрь 1,5 – 2,0 – 3,0 мг преднизолона на 1 кг массы тела пациента в день, в течение 2 – 3 недель. При наступлении адекватного терапевтического эффекта суточная доза снижается (на 20 – 30 % от первоначальной дозы ), и последующие 2 недели дозу не меняют, достигая поддерживающей дозы, которая составляет 10 – 40 мг в день. Поддерживающую терапию пациент должен проводить длительное время, практически всю жизнь. Вместо преднизолона при истинной пузырчатке могут назначить метилпреднизолон, метипред, дексаметазон , бетаметазон и другие (в дозах, эквивалентных по действию преднизолону ). Противопоказаниями к применению преднизолона являются язвенная болезнь , сахарный диабет, сердечная недостаточность и почечная недостаточность , артериальная гипертензия , беременность и период кормления грудью , остеопороз, туберкулез и другие заболевания.
• Применение цитостатиков и иммунодепрессантов. Препараты, которые применяются для лечения пузырчатки – это циклофосфамид, метотрексат , азатиоприн . Данные препараты дополняют кортикостероидную терапию. Метотрексат можно применять как внутрь (по 15 – 17,5 мг в неделю, курс из 4 – 6 приемов ), так и внутримышечно (по 15 – 30 мг с интервалами в 1 неделю, курс из 6 – 8 инъекций ). Противопоказаниями в применении метотрексата являются повышенная чувствительность к препарату, беременность, острые инфекции, язвы в желудочно-кишечном тракте, почечная и печеночная недостаточность . Азатиоприн и циклофосфамид назначают внутрь по 100 – 200 мг в сутки. Продолжительность их применения зависит от их переносимости пациентом и терапевтического эффекта. Нельзя применять метотрексат и азатиоприн при повышенной чувствительности к данным препаратам, беременности, нарушениях функции печени и почек и острых инфекциях. У пациентов могут наблюдать и некоторые побочные эффекты, такие как анемия , тошнота , рвота , понос , анорексия (отсутствие аппетита ), алопеция (облысение ) , изъязвление слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, головная боль , озноб .
• Симптоматическое лечение. Данное лечение направлено на устранение определенных симптомов заболевания, которые наблюдаются у пациента. Для этого используются препараты калия (калия оротат, панангин ), препараты кальция (кальция глюконат ), анаболики (нандролон ), дезинтоксикационная терапия (изотонический раствор натрия хлорида, плазмаферез ), витамины В1, В6, В12, С, противогрибковые средства (флуконазол ), антибактериальные препараты и другие.
• Местное лечение. При пузырчатке местное лечение играет вспомогательную роль. Для этого применяют антисептические и дезинфицирующие препараты (метиленовый синий, цитраль ), противовоспалительные мази или эмульсии (гидрокортизон , оксикорт ), антибактериальные мази (банеоцин , гиоксизон ), местные анальгетики (лидокаин , бензокаин ).

Питание при пузырчатке

Профилактика пузырчатки

Прогноз при пузырчатке

Инвалидность при пузырчатке

Пузырчатка у детей

Эпидемическая пузырчатка новорожденных (пиококковый пемфигоид, импетиго новорожденных )

Диагностика эпидемической пузырчатки новорожденных основана на клинической картине, подкрепленной в сомнительных случаях бактериологическим исследованием.

Лечение эпидемической пузырчатки новорожденных заключается в изоляции пациентов, антибиотикотерапии (пеницилиназорезистентные пенициллины, кефзол, цепорин ), назначении гемодеза, полиглюкина, антистафилококкового гамма-глобулина, лактобактерина , бифидумбактерина , витаминов группы В, А, С, а также местно применяют водные растворы анилиновых красителей и присыпки ксероформом.

Сифилитическая пузырчатка у детей

Наследственная пузырчатка Брока (буллезный эпидермолиз )

Буллезный эпидермолиз (наследственная пузырчатка Брока ) бывает 3 типов:

• Простой (нерубцующийся ). Данный вид наследственной пузырчатки характеризуется образованием внутриэпидермальных пузырей в результате дезинтеграции (распада ) и цитолиза (разрушения ) кератиноцитов без признаков рубцевания, атрофии и образования милиумов (белых прыщей ). Наследуется данное заболевание по аутосомно-доминантному типу (вид наследования, при котором болезнь проявляется, если у человека есть хоть один «дефектный» ген, и этот дефект унаследован от любого из родителей ). Клиническая картина характеризуется проявлением первых признаков на первом году жизни ребенка, иногда сразу после рождения. На месте легкого травмирования появляются пузыри различных размеров (от 0,5 до 7 см и более ) с плотной покрышкой и прозрачным содержимым. Через несколько дней эти пузыри вскрываются и образуют эрозии, которые покрываются корками и быстро эпителизируются. Чаще всего пузыри расположены в области кистей, спины, стоп, локтевых и коленных суставов и затылочной области. С возрастом пузыри располагаются, в основном, на конечностях, особенно на стопах и кистях. При простом буллезном эпидермолизе пузыри продолжают появляться на протяжении всей жизни. Диагностика простого буллезного эпидермолиза заключается в выявлении высокого содержания в сыворотке беременной женщины альфа-фетопротеина во II триместре.
• Соединительный. Он характеризуется аутосомно-рецессивным типом наследования (тип наследования, при котором болезнь проявляется в том случае, если «дефектный» ген был унаследован от обоих родителей ). Данная патология характеризуется появлением пузырей и эрозий уже при рождении ребенка или сразу после рождения. В основном, поражения возникают на коже груди, головы, слизистой оболочке рта, гортани и трахеи. Следует отметить, что кожа кистей и стоп не поражена, но ногтевые пластины могут отсутствовать, и может развиться акроостеолиз (распад костной ткани, преимущественно, пальцев ). На месте пузырей очень медленно образуются эрозивные поверхности, которые оставляют участки атрофии кожи. При данной патологии многие дети умирают в первые месяцы жизни от сепсиса и анемии.
• Дистрофический. Данное заболевание характеризуется как аутосомно-доминантным, так и аутосомно-рецессивным типом наследования. При аутосомно-доминантном варианте заболевания крупные пузыри располагаются на конечностях, а также могут быть на слизистых оболочках. Первые проявления болезни возникают в возрасте от 4 до 10 лет. Пузыри появляются после незначительной травмы, они напряженные, плотные, с серозным или геморрагическим содержимым. После вскрытия пузырей образуются эрозивно-язвенные поверхности, которые медленно заживают с образованием рубцовой атрофии. На месте пузырей в области суставов формируются поля поражения в виде рубцовой ткани с множеством милиумов. При этом варианте заболевания ногти, которые вовлечены в процесс, утолщены и дистрофичны, волосы и зубы обычно не изменяются. Аутосомно-рецессивный вариант заболевания характеризуется появлением первых признаков уже при рождении или в первые недели жизни. Спонтанно появляются крупные пузыри, нередко с геморрагическим содержимым, на любом участке кожи и слизистых оболочек. После вскрытия пузырей образуются обширные длительно не заживающие эрозивно-язвенные поверхности, и это затрудняет уход и вскармливание новорожденных. На данных поверхностях развиваются в дальнейшем вегетации (разрастание кожи, возвышающееся над поверхностью ), заживление которых происходит очень медленно, и вскоре образуются рубцы. Эти рубцовые изменения могут появиться на слизистой оболочке пищевода, глотки, рта и, тем самым, они затрудняют прием пищи, ограничивают подвижность языка. У пациентов могут наблюдаться поражения глаз (в виде эрозивно-язвенного кератита с последующим рубцеванием ), которые могут привести к потере зрения , рубцовому эктропиону (выворот нижнего века ), закупорке протоков слезных желез. Также при данном варианте заболевания характерна дистрофия ногтей, волос, зубов, возможны нарушения эндокринной (пониженная активность щитовидной железы , гипофиза ) и нервной (эпилепсия , отставание умственного развития ) систем. При этом заболевании отмечается высокая смертность в раннем возрасте от сепсиса, анемии и нарушения питания, а в старшем возрасте от злокачественных новообразований кожи, пищевода и органов полости рта.

Другие виды пузырчатки

Хроническая доброкачественная семейная пузырчатка Гужеро-Хейли-Хейли

Диагностика хронической доброкачественной семейной пузырчатки Гужеро-Хейли-Хейли основана на обнаружении акантолитических клеток в мазках с поверхности эрозии, которые отличаются от таковых при истинной пузырчатке отсутствием дегенеративных изменений. Симптом Никольского является положительным не у всех пациентов и только в пределах очагов поражения. При исследовании сыворотки крови пациента наблюдается высокая концентрация IgA, IgG и низкая концентрация IgM. Течение данного заболевания является длительным и цикличным, даже при удовлетворительном самочувствии больного. Также важным моментом диагностики являются сведения из истории болезни о возможности заболевания нескольких членов одной семьи.

Лечение хронической доброкачественной семейной пузырчатки включает в себя методы, которые дают временный эффект и полного излечения не наступает. На первом этапе, перед тем как начать лечение, необходимо обследовать пациента для исключения гипертонической болезни , сахарного диабета, заболеваний желудочно-кишечного тракта и печени, которые нередко могут отяготить течение пузырчатки. Следует также обратить внимание на наличие у пациента сопутствующей инфекции. Поэтому начальным этапом в лечении данного заболевания является назначение антибиотиков из группы макролидов (кларитромицин , азитромицин , доксициклин ), которые принимаются внутрь в течение 10 - 12 дней. Также целесообразно наряду с антибиотиками назначать пациентам инъекции витаминов группы В, витамина С, витамина Е и ретинола (витамина А ), препаратов кальция, антигистаминных средств . Назначать глюкокортикостероиды пациентам следует лишь в том случае, когда другие методы лечения не оказали положительного результата. Начальная доза глюкокортикостероидов должна составлять 40 мг преднизолонового эквивалента 2 раза в сутки. Однако, стоит отметить, что и при лечении глюкокортикостероидами можно не получить терапевтического эффекта.

Из наружных методов лечения данного заболевания в медицинской практике используют кремы и аэрозоли с глюкокортикостероидами, антибиотиками, анилиновыми красителями и другими средствами (дезинфицирующими и бактериостатическими ).

При хронической доброкачественной семейной пузырчатке прогноз для жизни является благоприятным. Все пациенты должны быть трудоустроены и взяты под наблюдение специалистов, а также им противопоказан контакт с химическими раздражителями, сыростью, грязью.

Доброкачественная неакантолитическая пузырчатка слизистой оболочки только полости рта

Диагностика данного заболевания основана на наличии подэпителиальных пузырей исключительно в полости рта. Эти пузыри не сопровождаются акантолизом и не приводят к рубцовым изменениям.

При лечении заболевания необходимо соблюдать диету, принимать поливитамины А и С, а также используются анилиновые красители.

Прогноз при доброкачественной неакантолитической пузырчатке полости рта является благоприятным.

IgА-зависимая пузырчатка

Паранеопластическая пузырчатка

На основе клинической картины и гистологического исследования устанавливают диагноз паранеопластической пузырчатки.

Лечение данного заболевания является малоэффективным и для него характерна высокая смертность больных (примерно 75 – 80% ). Тем не менее, пациентам назначают преднизолон, цитостатики (метотрексат, азатиоприн ), наружные средства для ускорения заживления эрозий, а при инфицировании – антибиотики.

Пемфигоид ()

Пемфигоид (неакантолитическая пузырчатка ) бывает двух видов:

• Буллезный пемфигоид (собственно неакантолитическая пузырчатка, пемфигоид Левера, пузырчатка хроническая доброкачественная ). Встречается гораздо реже, чем истинная пузырчатка. Данным заболеванием обычно страдают пациенты старше 60 лет, но может встречаться и у более молодых пациентов. Происхождение данного заболевания неизвестно. Клиническая картина характеризуется развитием крупных напряженных пузырей. Пузыри могут располагаться на туловище или конечностях и могут быть единичными или множественными. Их величина достигает 1 – 2 см в диаметре, полусферической формы, с плотной напряженной покрышкой, серозным или серозно-геморрагическим содержимым. После вскрытия пузырей образуются быстро эпителизирующиеся эрозии, не имеющие тенденции к периферическому росту. После подсыхания содержимого пузырей образуются корки желтоватого или желтовато-коричневого цвета различной величины и толщины.
• Рубцующий пемфигоид (пемфигус глаз, конъюнктивы, доброкачественный пемфигоид слизистых оболочек ). Клиническая картина данного заболевания характеризуется поражением слизистых оболочек полости рта (преимущественно, щек, неба, гортани ), затем носа, глотки, пищевода, органов мочеполового тракта, конъюнктивы и в дальнейшем кожи. Пузыри при рубцующем пемфигоиде залегают глубоко, напряжены и имеют плотную покрышку. При разрыве покрышки образуются эрозии красного цвета, не склонные к периферическому росту, покрытые плотным серовато-белым налетом. Главной особенностью данного заболевания является возникновение пузырей и эрозий на одних и тех же местах, что приводит к развитию рубцовых изменений, формированию спаек и сужений на слизистой оболочке глотки, пищевода, заднего прохода и мочеиспускательного канала.

Лечение данной патологии заключается в применении таких препаратов как преднизолон, дексаметазон, триамцинолон и дипроспан . Средняя суточная доза глюкокортикостероидов составляет 40 - 60 мг преднизолонового эквивалента (зависит от возраста пациента и его состояния ). Наряду с глюкокортикоидами назначают цитостатики (азатиоприн, метотрексат или циклофосфамид ) для ускорения терапевтического эффекта. Суточная доза цитостатиков должна составлять 100 – 150 мг (по 50 мг азатиоприна 3 раза в день

Истинная пузырчатка (pemphigus) (синоним: акантолитическая пузырчатка) - тяжелое хронически рецидивирующее, аутоиммунное заболевание кожи и слизистых оболочек, морфологической основой которого является процесс акантолиза - нарушение связей между клетками эпидермиса. Пузыри возникают вследствие акантолиза. Механизм иммунных нарушений полностью не установлен.

Пузырчаткой болеют люди всех национальностей, но чаще страдают лица еврейской национальности. Заболевание также часто регистрируется у средиземноморских народностей (греки, арабы, итальянцы и др.), в восточной Индии. Такая частая встречаемость пузырчатки, возможно, объясняется кровнородственными браками, допускаемыми у некоторых народностей. В большинстве научной литературы, посвященной проблеме пузырчатки, указывается на преобладание данного дерматоза среди женщин.

Причины и патогенез истинной пузырчатки

Несмотря на многочисленные исследования, этиология и патогенез пузырчатки остаются неизвестными. Существует множество теорий, объясняющих возникновение заболевания: теория задержки хлоридов, теория токсического происхождения, теория цитологических аномалий, теория нейрогенного происхождения, эндокринная теория, теория энзимного происхождения, теория аутоиммунного происхождения и др. Однако многие существующие теории являются устаревшими и имеют лишь историческое значение.

На основании имеющихся на настоящий момент иммунологических данных пузырчатка является аутоиммунным заболеванием, хотя причины нарушения функционирования иммунной системы при данной патологии остаются до конца неясными. Возможно, изменение иммунной системы происходит под влиянием экзогенных факторов при наличии генетических особенностей иммунной системы.

Данные по исследованиям клеточного иммунитета разнородные и в них отмечается увеличение IgG, аутоантител в сыворотке крови, снижение Т-клеточного иммунитета, снижение пролиферативного ответа на Т-клеточные митогены, такие как конканавалин А и фитогемагглютенин. Однако полученные данные имеют место только у пациентов с тяжелым и распространенным процессом.

Отмечается разница в продукции различных IgG у больных в острой фазе заболевания и в состоянии ремиссии. IgGl и IgG4 преобладают у пациентов с обострениями. Выявлено, что IgG пемфигусные антитела фиксируют как ранние (Clq, СЗ С4), так и поздние (СЗ-С9) компоненты комплемента. Ранние комплементы могут предварительно накапливаться в мембране кератиноцитов, что приводит к активации поздних под влиянием пемфигусных IgG. При этом происходит образование комплекса, нарушающего проницаемость мембран кератиноцитов.

Аутоантитела в сыворотке крови больных пузырчаткой направлены к антигенам межклеточной склеивающей субстанции (десмосомам) многослойного плоского эпителия, который коррелируется с активностью болезни.

В настоящее время известны три представителя класса десмоглеинов (Dcr). Это десмоглеин-1 (Dсr1), десмоглеин-2 (Dсr2) и десмоглеин-3 (Dcr3). Вес они кодируются генами, расположенными на 18-й хромосоме, что подтверждает их родство. Электронно-микроскопические исследования показали локализацию как Dсr1, так и Dcr3 в десмосомах. Оба десмоглеина хорошо представлены в многослойном плоском эпителии и связаны с дисульфидными связями с плакоглобулинами - белками десмосомальных бляшек. Dcr2 является наиболее распространенным белком десмосом и локализован в десмосомах неэпителиальных клеток.

Иммуногистохимическими исследованиями выявлено, что Dcr1 является антигеном для листовидной, a Dcr3 - для вульгарной пузырчатки. Такой подход к патогенезу пузырчатки позволяет категорически утверждать о наличии только двух ее форм: вульгарной и листовидной (поверхностной). Все остальные формы являются их вариантами.

Симптомы истинной пузырчатки

Клинически акантолитическую пузырчатку подразделяют на обыкновенную, вегетирующую, листовидную и эритематозную (себорейную, или синдром Сенира-Ашера).

Обыкновенная пузырчатка характеризуется высыпаниями вялых пузырей, располагающихся, как правило, на неизмененной коже и слизистых оболочках, с прозрачным содержимым. Пузыри быстро вскрываются с образованием болезненных эрозий, имеющих красную мокнущую поверхность, увеличивающихся даже при легкой травме. При трении эрозии могут возникать и на внешне неизмененной, коже, особенно вблизи пузырей (симптом Никольского). Высыпания могут располагаться на любом участке кожного покрова, но наиболее часто поражаются слизистые оболочки, складки кожи, а также участки, подвергающиеся травматизации. Примерно у 60 % больных процесс начинается в полости рта и длительное время может ограничиваться только этой областью, напоминая стоматит. Изолированные очаги поражения, иногда с вегетациями, гиперкератозом, особенно у детей, нередко имея значительное сходство с импетиго, себорейным дерматитом, розовым лишаем, буллезной многоформной экссудатавной эритемой и другими дерматозами, могут быть и на коже. С целью диагностики в таких случаях исследуют мазки-отпечатки с эрозивных поверхностей для обнаружения акантолитических клеток и проводят иммуноморфологическое исследование для выявления иммунных комплексов в зпилермисе.

Описываются смешанные формы с признаками пузырчатки и пемфигоида, а также варианты, имеющие сходство с герпетиформным дерматитом Дюринга. Заболевание развивается в среднем и пожилом возрасте, хотя может наблюдаться и у детей.

Вульгарная (обыкновенная) пузырчатка обычно имеет острый характер и у большинства больных (более 60 % случаев) начинается с поражения слизистой оболочки полости рта, являясь длительное время единственным симптомом заболевания. Возможно, начало заболевания с поражения слизистой оболочки половых органов, гортани, трахеи. Вначале появляются единичные или немногочисленные пузыри, часто располагающиеся в ретромалярной области, на боковой поверхности языка. Под влиянием нищи или зубов тонкая и дряблая покрышка пузырей быстро вскрывается и обнажаются ярко-красные эрозии, по периферии которых иногда можно наблюдать обрывки покрышек пузырей. Эрозированные участки слизистой рта очень болезненны: больные не могут жевать и глотать пищу, отмечается выраженная саливация, глубокие трещины в углах рта, не позволяющие его открывать. Больные с поражением слизистой полости рта иногда обращаются к стоматологу и длительное время получают лечение по поводу стоматита. Спустя 3-6 месяцев отмечается появление единичных пузырей на коже и при прогрессировании начинается генерализация процесса. Для пузырчатки характерно появление вялых пузырей (мономорфный характер сыпи) на видимо неизмененной, редко на эритроматозной коже. Пузыри могут быть мелкими или крупными, с серозным, а по прошествии некоторого времени - мутноватым, иногда геморрагическим содержимым. Со временем пузыри имеют тенденцию к периферическому росту, слиянию между собой с образованием крупных фестончатых очагов. Через некоторое время содержимое пузырей подсыхает, образуя желтоватые корки, при отпадении которых остаются гиперпигментированные вторичные пятна. При повреждении покрышки пузыря образуются ярко-красные болезненные эрозии с сочным красным дном, отделяющие густой экссудат, по периферии которых имеются обрывки покрышки пузыря. В этот период почти всегда положителен симптом Никольского (не только в непосредственной близости от очага поражения, но и на участках внешне неизмененной кожи). Суть этого феномена заключается в отслойке клинически неизмененного эпидермиса при скользящем надавливании на его поверхность. Модификацией симптома Никольского является феномен Асбо-Хансена: при надавливании пальцем на покрышку невскрывшегося пузыря увеличивается его площадь за счет акантолиза.

Феномен «груши» описал Н. Д. Шеклаков (1961): под тяжестью скопившейся в пузыре жидкости при выраженных явлениях акантолиза площадь основания его увеличивается и пузырь приобретает грушевидную форму. Движение больных из-за болезненности эрозии ограничено.

Пузыри могут появляться на отечном и эритематозном фоне и имеют тенденцию к группировке. Считается, что пузыри при обыкновенной пузырчатке возникают на неизмененной коже и клиническая картина имеет сходство с герпетиформным дерматитом Дюринга. В подобных случаях речь идет о герпетиформном пемфигусе. В литературе приводят следующие клинические, гистологические и иммуноморфологические критерии герпетиформного пемфигуса как варианта обыкновенной пузырчатки:

• герпетиформный характер высыпаний, сопровождающихся жжением и зудом;
• супрабазальный и субкорнеальный акантолизс образованием интраэпидермальных пузырей;
• выявление IgG в межклеточном пространстве эпидермиса.

В дальнейшем наряду с герпетиформными высыпаниями у больных все чаще появляются крупные вялые пузыри на внешне неизмененной коже, и клиническая картина принимает классические черты, свойственные вульгарной пузырчатке.

Эрозии медленно эпителизируются и после заживления очагов на слизистых оболочках и конъюнктиве рубцов не остается. В случае присоединения вторичной инфекции или при вовлечении в патологический процесс базальной мембраны на месте бывших очагов поражения образуются участки рубцовой атрофии или рубцы. Генерализация процесса часто сопровождается ухудшением общего состояния больных, отмечаются недомогание, слабость, бессонница, повышение температуры тела, иногда лихорадка. Если лечение не проводится, больные умирают от присоединения вторичной инфекции или кахексии.

Гистопатология. В очагах поражения отмечаются утрата межклеточных мостиков, в глубоких слоях эпидермиса - акантоз, формирование внутриэпидермальных полостей. В пузырях содержатся круглые акантолитические клетки Тцанка. В межклеточных пространствах эпидермиса выявляют антитела класса IgG.

Гистогенез. В основе акантолиза лежат изменения в цементирующей субстанции, находящейся в непосредственном контакте с наружным слоем плазматической мембраны эпителиоцитов и в большем количестве в десмосомах. Установлено, что в первичном повреждении цементирующей субстанции играют большую роль иммунные нарушения. Методом прямой иммунофлюоресценции выявлены в коже антитела типа IgG. локализующиеся в межклеточных промежутках эпидермиса. Методом непрямой иммунофлюоресценции выявлены антитела против компонентов межклеточной цементирующей субстанции эпидермиса при обработке люминесцирующей aнти-IgG-сывороткой человека. Обнаружен также С3-компонент комплемента, что позволяет отнести это заболевание к иммунокомплексным.

Механизмы иммунных нарушений при пузырчатке пока не установлены. Считается, что основная патогенетическая роль принадлежит циркулирующему в крови антигену к десмоглеину III, который представляет собой гликопротеин в комплексе с плакоглобином и является медиатором клеточной адгезии в области десмосом. Предполагается, что началу реакции антиген-антитело, способствующей акантолизу предшествует активация протеаз и активатора плазминогена. Путем иммунохимического анализа эпидермальных антигенов Е.П. Матушевской (1996) выявлен ранее не изученный антиген - водорастворимый глобулин кожи а2-BГK. Кроме того, в пузырной жидкости обнаружены два специфических белка а2-ГПВП-130 и а2-ГПЛП-160, ассоциированных. соответственно, с обыкновенной и листовидной формами пузырчатки. Указывается на повреждение иммунной системы на различных уровнях, включая тимус и кожу, возможную роль генетических факторов, предполагающуюся на основании семейных случаев заболевания, данных об учащении обнаружения некоторых антигенов тканевой совместимости. В частности, установлена ассоциация заболевания с НLA-A10, НLА-А26, HLA-DRW6, HLA-DRW4, BW38. Полагают, что носители DRw6 серотипа имеют повышенный в 2.5 раза риск развития заболевания, а предрасположенность к заболеванию пузырчаткой связана с неравновесным сцеплением с DQw3 и DQwl аллелями локуса DQ. Обнаружен новый аллель (PV6beta) этого же локуса и предложена проба с PV6beta - аллель специфическим олигонукдеотидом для диагностики заболевания на ранних стадиях или в атипичных случаях. Роль вирусной инфекции не доказана. В основном изменяется В-клеточный иммунитет, но при длительном течении развивается также дефект Т-клеток. Выявлена недостаточность синтеза интерлейкина-2. Вегетируюшая пузырчатка отличается наличием в области эрозий папилломатозно-веррукозных разрастаний, локализующихся преимущественно в складках кожи и периорифициально. У некоторых больных очаги поражения могут быть сходными с таковыми при вегетирующей пиодермии за счет появления вегетации з пустулезных элементах (вегегирующий пемфигус Аллопо). Дифференциально-диагностическим признаком в таких случаях является обнаружение методом прямой иммунофлюоресценции IgG, образующих иммунные комплексы с антигеном в эпидермисе. Вегетирующая пузырчатка этого типа протекает более благоприятно, чем классический вариант Неймана.

Патоморфология. Акантоз с удлинением эпидермальных выростов и сосочков дермы и пролиферацией клеток эпителиальных тяжей. В области веррукозных вегетации - акантоз, папилломатоз, внутриэпидермальные абсцессы, содержащие эозинофильные гранулоциты. Наличие этих абсцессов характерно для вегетируюшей пузырчатки. При типе Аллопо в очагах, представляющих собой пузыри-пустулы, наблюдается акантолиз с образованием вокруг пустул маленьких надбазальных шелей. Полости заполнены эозинофильными гранулоцитами и акантолитическими клетками.

Для обеспечения правильной диагностики необходимо биопсировать кожу из очага поражения со свежими, преимушестпенно маленькими пузырями. Ранними признаками пузырчатки являются межклеточный отек эпидермиса и деструкция межклеточных мостиков (десмосом) в нижних участках мальпигиева слоя. В результате потери связи между эпителиоцитами (акантолиз) образуются сначала щели, а затем пузыри, локализующиеся преимущественно надбазально. Назальные клетки, хотя и теряют связь друг с другом, остаются прикрепленными к базальной мембране. Полость пузыря, как правило, содержит округлые акантолитические клетки с большими гиперхромными ядрами и бледно окрашенной цитоплазмой. Акантолиз может наблюдаться и в эпителиальных влагалищах фолликулов волос, где, как и в эпидермисе, формируются щели, преимущественно над базальным слоем. В старых пузырях происходит: регенерация эпидермиса, дно их покрыто несколькими слоями эпителиальных клеток. В местах отторжения покрышки пузыря дно его выстлано клетками базального слоя. В процессе заживления отмечают пролиферацию сосочков дермы и удлинение, иногда значительное, эпидермальных выростов. В этих случаях гистологическая картина напоминает вегетирующую пузырчатку. В дерме воспалительные изменения могут быть ярко выраженными. Инфильтрат состоит из эозинофильных гранулоцитов, плазмоцитов и лимфоцитов.

Аналогичные изменения находят на слизистых оболочках. При поражении слизистой ободочки полости рта очень трудно иссечь целый пузырь, поэтому для диагностики пользуются мазками-отпечаткам и. в которых после окраски по методу Романовского-Гимзы находят акантолитические клетки (тест Тцанка). Однако этот тест только дополняет, но ни и коем случае не заменяет гистологического исследования При электронно-микроскопическом исследовании кожи в области пузыря и в клинически неизмененных ее участках обнаружены основные изменения в области межклеточных контактов. В начальных стадиях образования акантолиза выявлены изменения в межклеточной субстанции почти на всем протяжении мальпигиева слоя, что ведет к потере способности образовывать десмосомальные связи. Клетки, потерявшие между собой связь, округляются, количество тонофиламентов в них уменьшается. они концентрируются вокруг ядра, затем подвергаются лизису и исчезают.

Гистогенез этого вида пузырчатки такой же, как и обычной пузырчатки.

Листовидная пузырчатка характеризуется поверхностным расположением пузырей, в результате чего они клинически мало заметны, быстро покрываются чешуйко-корочками, часто слоистыми из-за повторного образования пузырей под ними. Процесс обычно генерализованный, в отличие от обычной пузырчатки протекает с воспалительной реакцией, что предает очагам поражения сходство с эксфолиативной эритродермией, псориазом, себорейным дерматитом и другими дерматозами. Слизистые оболочки поражаются редко. Симптом Никольского резко положительный, при травмировании возникают обширные эрозивные поверхности. Прогноз при этой форме менее благоприятный, чем при обыкновенной пузырчатке.

Патоморфология. В свежих очагах акантолиз происходит обычно и зернистом слое или непосредственно под ним с образованием пузырей субкорнеальной локализации. Явления акантолиза могут быть как в основании, так и в покрышке пузыря. Иногда вследствие акантолиза роговой и частично зернистый слой могут отделяться без образования пузыря. В окружности щели эпидермоциты не имеют десмосом и наблюдается тенденция к их отделению, в результате чего щели могут образоваться и в средних отделах эпидермиса. Возможно отделение всего эпидермиса над базальным слоем. В старых очагах при более доброкачественном течении болезни обычно наблюдаются акантоз, папилломатоз и гиперкератоз, иногда с гиперкератотическими пробками в устьях волосяных фолликулов. В участках гиперкератоза могут наблюдаться пикноз с гетерохромией отдельных клеток, напоминающих по внешнему виду "зерна" при болезни Дарье, в дерме умеренно выраженный инфильтрат, иногда с наличием эозинофильных гранулоцитов.

Гистогенез. В основе образования пузыря при листовидной пузырчатке также лежит акантолиз, возникающий в результате патологической реакции антиген-антитело, но аутоантитела направлены против иного, чем при указанных выше видах пузырчатки, антигена, а именно десмоглеина I - другого важного белкового компонента десмосом в комплексе с плакоглобином I. Кроме того, в развитии пузырей может играть роль так называемый эозинофильный спонгиоз, выявляющийся в эпидермисе в самых ранних стадиях патологического процесса, иногда до развития акантолиза, напоминающий морфологически герпетиформный дерматит Дюринга. При электронной микроскопии в этот период болезни обнаруживают растворенный межклеточный цемент и уменьшенное число десмосом. Тонофиламенты располагаются перинуклеарно, как при дискератозе. При этом виде пузырчатки в межклеточных промежутках эпидермиса выявляют аутоантитела, идентичные таковым при обыкновенной пузырчатке.

Эритематозная пузырчатка рассматривается нами как ограниченный вариант листовидной пузырчатки, однако имеется мнение, что это самостоятельная форма пузырчатки или сочетание пузырчатки с красной волчанкой. На это указывают клинические и морфологические признаки, свойственные обоим заболеваниям. Очаги поражения располагаются преимущественно на спине, груди и в межлопаточной области. Они имеют клинические признаки пузырчатки (пузыри), красной волчанки (эритема, иногда атрофия) и себорейного дерматита (наслоение чешуйко-корок) могут напоминать также импетиго, экссудативный псориаз. Симптом Никольского положительный, часто наблюдаются изменения на слизистых оболочках.

Патоморфология. Изменения аналогичны листовидной пузырчатке. В старых элементах отмечаются фолликулярный гиперкератоз с акантолизом и дискератозом в зернистом слое. При клиническом сходстве красную волчанку дифференцируют от эритематозной пузырчатки только гистологически. Акантолиз и локализация пузыря в зернистом слое эпидермиса, незначительные воспалительные инфильтраты в дерме при эритематозной пузырчатке отличают ее от красной волчанки.

Гистогенез. Изменения в эпидермисе. выявленные при электронной микроскопии, аналогичны таковым при листовидной пузырчатке, так же как и аутоиммунный статус. Однако при этом заболевании методом прямой иммунофлюоресценции обнаруживают свечение базальной мембраны в результате отложения в ней иммуноглобулина G. а также антинуклеарные антитела, что свойственно аутоиммунным заболеваниям вообще. Th. Van Joost и соавт. (1984), проводя иммуноморфологическое исследование при себорейной пузырчатке, нашли, что в патогенезе этого заболевания лежит первичный дефект функции Т-супрессоров, выражающийся в гиперпродукции аутоантител.

Дифференциальный диагноз. Обыкновенную пузырчатку необходимо отличить от других форм истинной пузырчатки, пемфигоида, болезни Дюринга и других пузырных заболеваний.

В клиническом течении вегетирующей пузырчатки различают классическую (тип Неймана) и доброкачественную (тип Галлопо) формы.

Симптомы. При типе Неймана внезапно, как при вульгарной форме, появляются дряблые пузыри, покрышка которых быстро вскрывается, обнажая ярко-красные эрозии овальной, округлой или неправильной формы, имеющие тенденцию к периферическому росту. Высыпания часто появляются вокруг естественных отверстий и в складках (пахово-бедренных, межъягодичных, подмышечных, под молочными железами, в области пупка). Со временем (на 5-6 день) на поверхности эрозий образуются сочные, мелкие, ярко-красные вегетации со зловонным отделяемым. Количество и размер вегетацирующих эрозий увеличивается. По периферии эрозии могут появляться пустулы. Симптом Никольского у большинства больных положительный.

При доброкачественной вегетирующей пузырчатке (тип Галлопо) очаги поражения преимущественно располагаются на интертригинозных участках кожи и реже - на слизистых оболочках рта. Течение заболевания более благоприятное. Эта форма всегда сопровождается пустулезными и фолликулярными элементами, сливающимися в инфильтрированные бляшки с вегетациями.

Гистопатология. На ранних этапах болезни гистологическая картина в области пузырей и эрозий схожа с наблюдаемой при обыкновенной пузырчатке. Папилломатозные и веррукозные разрастания характеризуются явлениями папилломатоза и акантоза с внутриэпидермальными абсцессами, состоящими из эозинофильных гранулоцитов. При иммуноморфологических исследованиях в межклеточных пространствах эпидермиса у больных обнаруживают отложения IgG.

Дифференциальный диагноз. Вегетирующую пузырчатку Неймана необходимо дифференцировать от обыкновенной пузырчатки, вторичного рецидивного сифилиса, лекарственных токсикодермий (йододерма, бромодерма), вегетирующей формы фолликулярного дискератоза Дарье, хронической семейной доброкачественной пузырчатки Хейли-Хейли.

Листовидная пузырчатка встречается гораздо реже, чем обыкновенная.

Симптомы. Листовидная пузырчатка имеет характерные специфические особенности: появление на неизмененной или слегка гиперсмированной коже поверхностных дряблых пузырей с гонкой покрышкой. Их покрышка быстро разрывается даже при легком прикосновении или под действием давления пузырной жидкости. При этом обнажаются сочные, ярко-красные эрозии с экссудатом, который вскоре ссыхается в слоистые чешуйко-корки. Обширные эрозированные участки, покрытые слоистыми корками, напоминают эксфолиативную эритродермию. Важным клиническим признаком листовидной пузырчатки является повторное, иногда непрерывное, образование поверхностных пузырей под корками на месте прежних эрозий.

Симптом Никольского (впервые данный симптом описан при листовидной форме) хорошо выражен как вблизи очагов поражения, так и на отдаленных участках кожного покрова. Как и при других формах, нарушается общее состояние больных (повышается температура тела, присоединяется вторичная инфекция, развивается кахексия).

Гистопатология. Гистологически при листовидной пузырчатке отмечается акантолиз обычно в зернистом слое или под ним (субкорнеальные щели), выражен акантолиз. В дерме имеется выраженный воспалительный инфильтрат. В межклеточных пространствах эпидермиса выявляют антитела класса IgG.

Дифференциальный диагноз. Листовидную пузырчатку необходимо дифференцировать от эритродермии различного происхождения (вторичные эритродермии, токсикодермии), обыкновенной пузырчатки, герпетиформного дерматита Дюринга (пузырная форма), токсического эпидермального некролиза эритематозной (себорейной) пузырчатки и др.

Эритематозная (себорейная) пузырчатка (синдром Сенира-Ашера) является одним из вариантов истинной пузырчатки, о чем свидетельствуют нередкие случаи перехода ее в обыкновенную или листовидную пузырчатку.

Симптомы. При эритематозной пузырчатке встречаются симптомы таких дерматозов, как эритематозная волчанка, пузырчатка и себорейный дерматит.

Как правило, ранние высыпания возникают на волосистой части головы, коже лица (в области щек или на спинке носа с переходом на прилегающие участки щек, лба), в дальнейшем очаги поражения появляются на туловище. Наблюдаются эритематозные очаги с четкими границами, на поверхности которых имеются тонкие или рыхлые сероватые чешуйко-корки. В случае мокнутия очаги поражения покрываются серовато-желтыми или коричневатыми корками. Корки возникают в результате высыхания экссудата пузырей, которые образуются на очагах поражения или соседних с ними участках кожи. Появляющиеся пузыри часто не заметны как для больного, так и для врача, поскольку они тонкие и дряблые. Они быстро вскрываются и покрываются плотными или рыхлыми корками, могут сливаться между собой или I длительное время оставаться изолированными. Симптом Никольского положителен у большинства больных.

На волосистой части головы высыпания могут быть похожими на себорейный дерматит.

Слизистые оболочки поражаются приблизительно у трети больных. Течение болезни длительное, с ремиссиями.

Гистопатология. При гистопатологическом исследовании выявляются щели или пузыри под роговым или зернистым слоем эпидермиса как при листовидной пузырчатке. Для эритематозной пузырчатки нередко патогномоничным является фолликулярный гиперкератоз.

Методом прямой иммунофлюоресценции в межклеточном пространстве эпидермиса у больных эритематозной пузырчаткой обнаруживаются фиксированные IgG.

Дифференциальный диагноз. Эритематозную (себорейную) пузырчатку необходимо отличить от красной волчанки, себорейной экземы, обыкновенной, листовидной, бразильской пузырчатки, субкорнеального пустулезного дерматоза Снеддона-Уилкинсона.

Лечение пузырчатки

Поскольку пузырчатка является аутоиммунным заболеванием, то и ее лечение должно быть исключительно патогенетическим. В связи с этим современное лечение больных пузырчаткой осуществляется кортикостероидными гормональными препаратами и состоит из двух этапов:

1. достижение оптимальных результатов (полное прекращение новых высыпаний, разрешение морфологических элементов) в условиях стационара;
2. длительное амбулаторное лечение поддерживающими дозами под тщательным диспансерным наблюдением.

Кортикостероиды назначают в больших ударных дозах в зависимости от тяжести и распространенности процесса, веса больного. По данным разных авторов, доза составляет 1-2 мг/кг веса пациента. Для снижения дозы и побочных эффектов кортикостероидов, а также для повышения эффективности лечения глюкокортикостероиды сочетают с приемом метотрексата.

Сочетание по различным схемам. Некоторые авторы рекомендуют назначать иммунодепрессанты после достижения терапевтического эффекта от кортикостероидов. Другие авторы назначают метотрексат в начале лечения 1 раз в неделю по 10-15 мг.

Иммуносупрессанты, в частности метотрексат, подавляют синтез антител, замедляют аллергические процессы и оказывают неспецифическое противовоспалительное действие. Метотрексат (EBEWE) отличает наиболее выгодное соотношение эффективности и переносимости по сравнению с другими цитостатиками.

В лечении пузырчатки хороший эффект оказывает циклоспорин А (сандиммун-неорал). При этом начальная доза циклоспорина составляет 2,5 мг на 1 кг веса. Эффективность повышается при сочетании циклоспорина с кортикостероидами.

Для повышения терапевтического эффекта кортикостероидов к лечению добавляют системные энзимы (флогэнзим, вобэнзим). Доза зависит от тяжести заболевания и в среднем составляет 2-3 таблетки 3 раза в день.

Для восстановления нарушенного белкового, углеводного и жирового обмена, повышения активности иммунобиологических процессов и уменьшения декальцикуляции к кортикостероидной терапии следует присоединить анаболические гормоны - ретаболил. Ретаболил также стимулирует синтез белка в организме.

Наружно применяют анилиновые красители, кремы, мази, содержащие глюкокортикостероиды и антибиотики, средства, усиливающие эпителизацию.

Для улучшения обменных процессов, микроциркуляции и эпителизации в очагах поражения к базисной терапии некоторые авторы присоединяют лазеротерапию.

Поскольку в сыворотке крови больных активным пемфигусом присутствуют антитела к межклеточному веществу эпидермиса и циркулирующие иммунные комплексы, для удаления этих субстанций из сосудистого русла используются методы плазмофореза, плазмосорбции и гемосорбции.

Одна из форм пузырного дерматоза – поражения кожи с образованием пузырей – истинная пузырчатка. Это заболевание имеет аутоиммунную природу, то есть связано с неадекватной реакцией организма на собственные клетки. Оно сопровождается образованием пузырей на поверхности кожного покрова. Без лечения исход болезни неблагоприятный.

Причины и теории возникновения

Причины заболевания неясны. Под действием неизученных факторов организм начинает вырабатывать антитела к белкам особых пластинок, соединяющих клетки, — десмосом. Реакция между антителами и белками-десмоглеинами приводит к разрушению межклеточных связей в поверхностном слое кожи. Это явление носит название «акантолиз». В итоге акантолиза происходит отслойка эпидермиса и образование многочисленных пузырей.

Существует несколько теорий происхождения болезни:

1. Вирусная. В ее подтверждение некоторые ученые приводят тот факт, что содержимым пузырей можно заразить куриные эмбрионы, лабораторных мышей или кроликов. Кроме того, наблюдается близкое действие на ткани отделяемого пузырей при пузырчатке и дерматите Дюринга, который имеет вирусное происхождение. Однако эта теория пока не получила подтверждения.
2. Неврогенная. Ее выдвигал еще в XIX веке П. В. Никольский, подробно изучивший это заболевание. Он считал, что причиной неврогенной пузырчатки является изменение нервных клеток, ведущее к нарушению иннервации кожи. В подтверждение этой теории ученый приводил случаи возникновения заболевания после эмоциональных потрясений. У больных, которые погибли от пузырчатки, иногда отмечаются изменения в спинном мозге. На сегодняшний день ученые считают, что эти изменения участвуют в развитии болезни, но не являются ее причиной.
3. Обменная. У больных изменена функция надпочечников, секретирующих глюкокортикоиды, вплоть до ее истощения; нарушен водный, белковый и солевой обмен. В доказательство этой гипотезы приводятся случаи появления болезни во время беременности и ее самостоятельного исчезновения после родов. Однако более вероятно, что эти нарушения вторичны и появляются под действием неизвестного фактора. В частности, описаны единичные случаи передачи заболевания по наследству.

Предполагаемые механизмы нарушений иммунитета, которые могут вызвать пузырчатку:

1. Повреждение всей иммунной системы, в том числе вилочковой железы, которое может быть запрограммировано генетически.
2. Вторичное угнетение иммунного ответа организма под действием внешних факторов (чужеродные вещества, токсины, солнечное облучение).
3. Поражение самого эпидермиса, при котором образуются антитела против межклеточного вещества кожи. Они связываются с эпидермальными клетками, которые при разрушении выделяют фермент, растворяющий белки. Под его влиянием и развивается акантолиз.

У людей, столкнувшихся с этой патологией, может возникнуть вопрос, как передается заболевание. Им невозможно заразиться от человека.

Истинная (аутоиммунная) пузырчатка составляет до 1,5% всех кожных болезней (). Существуют другие заболевания, которые тоже называются пузырчаткой, но в отличие от истинной, их причина установлена, а прогноз более благоприятный.

Клинические проявления

Пузырчатка имеет 4 формы:

• обыкновенная, или вульгарная;
• вегетирующая;
• листовидная (в том числе так называемая бразильская);
• себорейная, или эритематозная (синдром Сенира – Ашера).

Обыкновенная и вегетирующая формы связаны с акантолизом глубоких слоев эпидермиса, а листовидная и себорейная – это акантолитическая пузырчатка, связанная с повреждением его поверхностных слоев.

Пузырчатка обыкновенная

Диабетическая пузырчатка

Сопровождается образованием булл (крупных пузырей) у лиц с сахарным диабетом, на кистях и стопах, реже на коже голеней и предплечий. По внешнему виду они напоминают ожоги. Такие пузыри безболезненны, они быстро ссыхаются и исчезают. Причиной этого симптома диабета является плохой контроль за уровнем сахара в крови.

Терапия

Первая помощь при появлении на коже пузырей заключается в крайне бережном обращении с ними. Прокалывать и обрабатывать такие элементы до подтверждения диагноза небезопасно. Необходимо срочно обратиться к врачу, ведь чем раньше начато лечение, тем больше шансы достичь ремиссии заболевания.

Этиотропная терапия не разработана, так как неизвестна причина болезни.

Основным методом лечения является назначение глюкокортикоидных гормонов, обладающих мощным противовоспалительным действием. Вначале применяются высокие дозы препаратов. После исчезновения симптомов кортикостероиды используются в поддерживающей дозе постоянно. Их отмена вызывает обострение болезни. Лишь у части больных прием гормональных средств удается постепенно прекратить. В любом случае врач старается подобрать минимальную дозу, поддерживающую ремиссию, ведь чем меньше дозировка глюкокортикоидов, тем менее выражены их серьезные побочные эффекты (остеопороз, диабет, синдром Иценко-Кушинга, кандидоз, нарушение менструального цикла и другие).

В тяжелых случаях назначают цитостатики (Метотрексат, реже Циклоспорин А). Они подавляют размножение клеток и являются эффективным средством при воспалительных аутоиммунных процессах. Одновременное с глюкокортикоидами назначение угнетающих иммунитет препаратов позволяет уменьшить дозу гормонов и ослабить их побочное действие.

Лечение пузырчатки включает назначение препаратов калия, кальция и витаминов, а при инфекционных осложнениях – антибиотиков. Используется введение гамма-глобулина и гипербарическая оксигенация. Применяются анаболические гормоны, сердечно-сосудистые препараты, противогрибковые средства, медикаменты для лечения язвенной болезни и других осложнений гормональной терапии.

Уход за кожей, питание, вспомогательные процедуры

Необходимы ежедневные ванны с температурой воды 38˚С. В воду можно добавлять раствор перманганата калия, отвар пшеничных отрубей или дубовой коры. Пузыри необходимо прокалывать стерильной иглой. На поверхность эрозий наносят антисептические и заживляющие средства (масляные аэрозоли, мази и кремы с дексапантенолом, анилиновые красители). При поражении ротовой полости используют постоянные полоскания растворами пищевой соды, калия перманганата, гидрокортизона, метиленового синего, фурацилина, прокаина или новокаина (обезболивающего средства). Можно ополаскивать рот и настоями черного чая, ромашки, эвкалипта. Очаги поражения смазывают облепиховым маслом, раствором витамина Е. На губы и в носовые ходы наносят глюкокортикоидные кремы.

Один из современных методов лечения заболевания – фотохимиотерапия. Это ультрафиолетовое облучение клеток крови. Применяется также переливание нативной плазмы, гемодиализ, гемосорбция, плазмаферез и другие способы очищения крови от избытка аутоантител.

Больному необходимо питаться 5 раз в день. Диета включает молочные продукты (творог, сливочное масло, молоко), отварное мясо, печеные овощи и фрукты (картофель, тыкву), а также курагу и изюм. Рекомендуется уменьшить количество употребляемой поваренной соли и воды.

Следует избегать физических нагрузок и стрессов, больше отдыхать, хорошо высыпаться. Запрещается резкая перемена климата.

• инфаркт миокарда;
• инсульт;
• сепсис;
• диабет;
• язва желудка и другие.

Продолжительность жизни напрямую зависит от своевременной диагностики и лечения, проводимого под тщательным контролем дерматолога.

24. ПУЗЫРНЫЕ ДЕРМАТОЗЫ

24. ПУЗЫРНЫЕ ДЕРМАТОЗЫ

Эта группа заболеваний кожи, различных по патогенезу, клинике, лечению и прогнозу, объединяется первичным элементом в виде пузыря. Наряду с дерматозами, относительно часто встречающимися в практике дерматолога (герпетиформный дерматит Дюринга, обыкновенная, или вульгарная, пузырчатка), к группе пузырных дерматозов относятся более редкие заболевания (буллезный пемфигоид). Пузыри при этих дерматозах обычно являются мономорфным признаком, реже сочетаются с другими первичными элементами (дерматит Дюринга).

24.1. Пузырчатка (пемфигус)

Пузырчатка - хроническое аутоиммунное заболевание кожи, проявляющееся образованием интраэпидермальных пузырей вследствие акантолиза.

В зависимости от локализации пузырей и клинических проявлений

различают формы болезни с акантолизом базальных слоев эпидермиса (супрабазальный акантолиз): пузырчатку вульгарную; пузырчатку вегетиру-ющую. Формы болезни с акантолизом поверхностных слоев (зернистый слой) эпидермиса (субкорнеальный акантолиз) включают в себя пузырчатку эритематозную (себорейную); пузырчатку листовидную; пузырчатку бразильскую (разновидность листовидной).

Болеют пузырчаткой лица обоего пола, преимущественно старше 40 лет. Редко могут болеть и дети. По данным различных авторов, пузырчатка в среднем составляет не более 1,5% всех дерматозов.

Слизистая оболочка рта поражается при всех формах пузырчатки, кроме листовидной. Значительно чаще других форм встречается обыкновенная пузырчатка. По данным W. Lever, обыкновенная пузырчатка у 62% больных начинается с высыпаний на слизистой оболочке рта, а по данным А.Л. Машкиллейсона - почти у 85%. Если заболевание начинается с поражения кожи, то в последующем высыпания почти всегда появляются и на слизистой оболочке рта. Генерализация высыпаний и прогрессирующее течение пузырчатки без адекватного лечения в течение нескольких месяцев может привести к смерти.

24.1.1. Пузырчатка вульгарная (истинная)

Этиология и патогенез. Непосредственные доказательства аутоиммунной природы истинной пузырчатки были получены в 1960-х годах, когда иммунофлюоресцентными методами было показано присутствие циркулирующих антител к антигенам эпидермиса в сыворотке крови больных. Иммуноблоттинговый анализ антител к антигенам эпидермиса и пузырной жидкости послужил совершенствованию диагностики и дифференциальной диагностики различных форм пузырчатки (Е.В. Матушевская, А.А. Кубанова, В.А. Самсонов).

В организме больных пузырчаткой обнаруживают циркулирующие антитела типа IgG, имеющие сродство к межклеточному веществу шиповатого слоя эпидермиса и мембранным антигенам шиповатых эпи-телио-цитов. Количество антител корригирует с тяжестью болезни.

Иммунные изменения лежат в основе развития акантолиза. Активное участие в этом процессе принадлежит также клеточным цитотоксичес-ким реакциям, нарушению баланса в калликреин-кининовой системе,

участию лимфокиноподобных веществ, эйкозаноидов, эндопротеиназ и их ингибиторов.

Полагают, что причиной исчезновения толерантности к мембранным антигенам шиповатых эпителиоцитов является экспрессия на поверхности шиповатых клеток полного (иммунного) антигена пузырчатки. Этот антиген, в отличие от неполного (физиологического) антигена, индуцирует афферентное звено аутоиммунной реакции. Не исключено, что это связано с изменением ядер шиповатых клеток. Установлено, что при пузырчатке в ядрах акантолитических клеток увеличено содержание ДНК, причем имеется прямая связь между повышением содержания ядерной ДНК и тяжестью заболевания, что, по-видимому, ведет к изменению антигенной структуры этих клеток и выработке против нее ауто-антител типа IgG. Важная роль в патогенезе пузырчатки принадлежит изменениям Т- и В-лимфоцитов, причем если ответственность за активность патологического процесса лежит на В-лимфоцитах, то количество и функциональное состояние Т-лимфоцитов определяют возникновение и течение заболевания.

Клиническая картина. Дерматоз, как правило, начинается с поражения слизистых оболочек полости рта и зева, а затем в процесс вовлекается кожа туловища, конечностей, паховых и подмышечных впадин, лица, наружных половых органов.

У ряда больных первичные очаги на коже, слизистых оболочках могут спонтанно эпителизироваться и исчезать, но обычно вскоре они образуются вновь, и часто процесс начинает довольно быстро распространяться. Поражение слизистой оболочки рта и губ проявляется образованием пузырей с тончайшей покрышкой, образованной верхней частью шиповатого слоя эпителия. В условиях постоянной мацерации и при давлении пищевым комком пузыри моментально вскрываются, на их месте образуются круглые или овальные эрозии, так что практически пузыри на слизистой оболочке полости рта при пузырчатке увидеть не удается. Ярко-красные эрозии располагаются на неизмененной слизистой оболочке. По периферии эрозии можно видеть обрывки покрышки пузыря, при потягивании за которую легко вызывается симптом Никольского (рис. 95). Остатки покрышки пузыря могут прикрывать эрозию, создавая впечатление, что эрозия покрыта серовато-белым налетом. Этот «налет» легко снимается при прикосновении шпателем. Если своевременно не установлен диагноз и не начато лечение, то вслед за единичными эрозиями, которые чаще локализуются на слизистой оболочке щек, нёба, нижней поверхности языка, там же появляются новые, которые,

сливаясь между собой, образуют обширные эрозивные поверхности без склонности к заживлению. Прием пищи и речь становятся почти невозможными из-за болей. Обычно отмечается специфический зловонный запах изо рта.

На коже на месте пузырей быстро образуются мокнущие эрозивные поверхности полициклических очертаний. При регенерации эпидермиса возникают слоистые коричневатые корки, а затем на участках очагов остается буроватая пигментация (рис. 96). При наклонности процесса к спонтанной ремиссии или под влиянием стероидной терапии покрышки пузырей не разрушаются, так как экссудат рассасывается и покрышки, постепенно спадаясь, превращаются в тонкую корку, которая затем отпадает. Спонтанные ремиссии, как правило, сменяются рецидивами. При доброкачественном течении процесса общее состояние больного почти не изменяется. При злокачественном течении наступает общее истощение организма, отмечаются септическая лихорадка, особенно выраженная при присоединении вторичной инфекции, эозинофилия, задержка в тканях натрия, хлоридов, уменьшение содержания белка. Могут наблюдаться изменения белковых фракций крови, содержания иммуноглобулинов A, G, М.

Ощущения зуда у больных пузырчаткой, как правило, не бывает.

Иногда многочисленные эрозии вызывают сильные боли, которые усиливаются во время перевязок и при изменении положения тела. Особенно мучительны поражения при их локализации в полости рта, на красной кайме губ и гениталиях.

Дегенеративные изменения в мальпигиевом слое, объединенные понятием «акантолиз», являются

Рис. 95. Вульгарная пузырчатка (высыпания на слизистой рта)

Рис. 96. Вульгарная пузырчатки (высыпания на коже)

морфологической основой важного клинико-диагностического признака, получившего название симптома (феномена) Никольского. Он заключается в том, что если потянуть за обрывок покрышек пузыря, то происходит отслойка эпидермиса на видимо здоровой коже. При трении на вид здоровой кожи между пузырями или эрозиями также наблюдается легкое отторжение верхних слоев эпидермиса и, наконец, обнаруживается легкая травмируемость верхних слоев эпидермиса при трении здоровых на вид участков кожи, расположенных далеко от очагов поражения. Кроме того, при надавливании на невскрывшийся пузырь пальцем можно видеть, как жидкость отслаивает прилегающие участки эпидермиса и пузырь увеличивается по периферии. Этот диагностический тест при пузырчатке получил название симптома Асбо-Хансена. Несмотря на большую диагностическую ценность симптома Никольского, его нельзя считать строго патогномоничным для истинной пузырчатки, так как он встречается и при некоторых других дерматозах (в частности, при врожденном буллезном эпидермолизе, болезни Риттера, синдроме Лайелла). Он бывает положительным почти у всех больных пузырчаткой в фазе обострения, а в другие периоды болезни может быть отрицательным.

Современные методы лечения позволяют у многих из них значительно отодвинуть рецидив, а поддерживающая стероидная терапия сохраняет больным жизнь в течение многих лет.

24.1.2. Вегетирующая пузырчатка

В начале развития эта форма пузырчатки клинически сходна с вульгарной и нередко начинается с появления элементов на слизистых оболочках полости рта. Однако пузыри склонны располагаться вокруг естественных отверстий, пупка и в области крупных складок кожи (подмышечные, пахово-бедренные, межъягодичные, под молочными железами, за ушными раковинами). В дальнейшем на местах вскрывшихся пузырей на эрозированной, покрытой грязным налетом поверхности возникают папилломатозные разрастания, сецернирующие значительное количество экссудата. Поражения образуют обширные вегетирующие поверхности, местами с гнойно-некротическим распадом. Симптом Никольского часто положительный. Дерматоз сопровождается болью и жжением. Из-за острой болезненности активные движения затруднены.

В случае успешного лечения вегетации уплощаются, становятся суше, эрозии эпителизируются. На местах бывших высыпаний остается выраженная пигментация. У части больных вегетирующей пузырчаткой быстро развивается кахексия, способная привести к смерти.

24.1.3. Листовидная (эксфолиативная) пузырчатка

Заболевание проявляется резким акантолизом, приводящим к образованию поверхностных щелей, часто сразу же под роговым слоем, которые затем превращаются в пузыри.

Листовидная пузырчатка у взрослых встречается чаще, чем вегетиру-ющая, а у детей эта форма преобладает над другими разновидностями вульгарной пузырчатки.

В начале заболевания на видимо не измененной коже образуются дряблые пузыри, с тонкой покрышкой, слегка выступающие над поверхностью. Они быстро вскрываются, оставляя обширные эрозии. Чаще покрышки пузырей ссыхаются в виде тонких пластинчатых чешуи-ко-корок. Эпителизация эрозий под корками идет медленно. Новые порции экссудата обусловливают слоистость этих корок (отсюда название «листовидная» - эксфолиативная) (рис. 97). Симптом, описанный П.В. Никольским в 1896 г. при этой разновидности пузырчатки, всегда резко положительный. Хроническое многолетнее течение включает в себя периоды спонтанного улучшения.

Дерматоз, прогрессируя, постепенно занимает обширные участки кожного покрова, включая волосистую часть головы (волосы часто выпадают), и нередко протекает по типу эритродермии. Слизистые оболочки полости рта при листовидной пузырчатке поражаются крайне редко. Нарушения общего состояния зависят от обширности кожных поражений: при малочисленных очагах оно страдает мало, при генерализованных поражениях ухудшается (особенно у детей) с повышением температуры (сначала субфебрильная, затем фебрильная), нарушением водно-солевого баланса, нарастанием анемии, эозинофилии. Постепенно больные слабеют, худеют, у них развивается кахексия.

Рис. 97. Эксфолиативная пузырчатка

24.1.4. Себорейная (эритематозная) пузырчатка - синдром Сенира-Ашера

Себорейная пузырчатка относится к истинной пузырчатке, так как достоверно доказана возможность ее перехода в листовидную или вульгар-

ную пузырчатку. Однако в большинстве случаев заболевание протекает доброкачественно, хотя и длительно. Сначала поражается кожа лица, реже - волосистой части головы, груди и спины. На эритематозном фоне образуются плотно расположенные жирные корки, похожие на рубцующийся эритематоз (рис. 98). После удаления корок обнажаются влажные эрозированные поверхности, в мазках-отпечатках с которых выявляются акантолитические клетки. Часто образование пузырей происходит незаметно и создается впечатление, что корочки возникают первично. В других случаях на туловище и конечностях, в местах обычной локализации себореи возникают пузырьки, покрывающиеся слоистыми желтоватыми корками. Проявления на слизистых оболочках редки, но если они есть, то указывают на плохой прогноз.

Поражение слизистой оболочки рта при себорейной пузырчатке ничем не отличается от описанных выше проявлений обыкновенной пузырчатки. При вегетирующей пузырчатке на слизистой оболочке рта в зоне эрозий могут возникнуть разрастания, напоминающие сосочко-вые грануляции. На этих участках эрозированная слизистая оболочка как бы гипертрофирована и испещрена извилистыми бороздками.

У больных эритематозным пемфигусом при люминесцентной микроскопии биоптата выявляют свечение как межклеточного вещества в шиповидном слое, так и базальной мембраны в области дермоэпидер-мальной границы.

При вегетирующей пузырчатке есть внутриэпидермальные абсцессы, состоящие из эозинофилов.

24.1.5. Пузырчатка глаз

Это неакантолитический дерматоз с образованием спаек и рубцов в местах высыпания пузырей на конъюнктиве, реже - на слизистой оболочке рта и коже (мукосинехиальный атрофирующий буллезный дерматит). Болеют обычно женщины в возрасте старше 50 лет.

Заболевание начинается по типу одноили двустороннего конъюнктивита, затем возникают мелкие пузыри, на месте которых развиваются спайки между конъюнктивой и склерой. Возникают симблефарон, сужение глазной щели, неподвижность глазного яблока, наступает слепота. На слизистой оболочке рта, преимущественно нёба, гортани, щек образуются напряженные пузыри с прозрачным содержимым. На их месте остаются мясо-красного цвета эрозии, покрывающиеся плотным серовато-белым налетом, кровоточащие при поскабливании. Симптом Никольского отрицательный. С помощью РИФ выявляют отложения

IgG в области базальной мембраны, что имеет важное диагностическое значение. Высыпания фиксированы.

В отличие от вульгарной пузырчатки процесс при пузырчатке глаз обычно ограничен немногочисленными пузырями на коже и на конъюнктиве глаз; пузыри быстро рубцуются с образованием спаек, изъязвлением роговицы (рис. 99). Симптом Никольского отрицательный, акантолитические клетки не обнаруживаются.

При пузырчатке происходит внутриэпителиальное образование пузыря в результате акантолиза, т.е. расплавления межклеточных мостиков в нижних отделах шиповатого слоя. Клетки этого слоя разъединяются, между ними появляются щели, а затем пузыри. Дно таких пузырей и поверхность, образующаяся после их разрыва, выстланы преимущественно акантолитическими клетами (клетки Тцанка). А.Л. Машкиллей-сон и соавт. (1979) изучали акантолиз при пузырчатке методом электронной сканирующей микроскопии. Поверхность пемфигозных эрозий оказалась покрытой несколько округленными клетками шиповатого слоя, которые почти потеряли связь друг с другом. Местами на этих клетках и между ними имелись Т- и В-лимфоциты, что указывало на их участие в патологическом процессе.

Диагностика. Наибольшие трудности представляет диагностика начальных проявлений пузырчатки, особенно на коже, так как они могут быть нетипичными. Высыпания на коже могут напоминать импетиго или очаги микробной экземы, а при локализации на слизистой оболочке рта - афтоз-ные элементы или банальные травматические эрозии. Важное диагностическое значение имеют положительный симптом Никольского и нахождение в мазках-отпечатках акантолитических клеток. Следует иметь в виду, что при изолированном поражении слизистой оболочки рта пемфигусом одного положительного симптома Никольского для уста-

Рис. 98. Себорейная пузырчатка (Сенир-Ашера)

Рис. 99. Пузырчатка глаз

новления диагноза недостаточно, так как это бывает и при лекарственных стоматитах. Диагноз пузырчатки при локализации элементов только на слизистой оболочке рта необходимо подтверждать результатами цитологического исследования и иммунофлюоресценции.

Дифференциальная диагностика пузырчатки и заболеваний из группы пузырных дерматозов основывается на симптомах, связанных с расположением пузырей по отношению к эпителию. При пемфигоиде пузыри располагаются субэпидермально, поэтому они имеют более толстую, чем при пузырчатке, покрышку и существуют дольше, в связи с чем при осмотре слизистой оболочки рта у таких больных можно видеть пузыри с прозрачным содержимым, чего не бывает при пузырчатке. Таким образом, пузыри на слизистой оболочке рта всегда ставят под сомнение диагноз пузырчатки. Эрозии, образовавшиеся на месте пузырей при пемфигоиде, обычно располагаются на слегка гиперемированном основании, их поверхность нередко покрыта фибринозным налетом. При пемфигусе кожа и слизистая оболочка вокруг эрозий внешне не изменены, а сами эрозии на слизистой оболочке могут быть покрыты спавшейся покрышкой пузыря, которая очень легко удаляется шпателем.

Пузырчатка глаз отличается от обыкновенной пузырчатки рубцовыми изменениями на конъюнктиве. При обыкновенной пузырчатке у некоторых больных также могут появиться высыпания на конъюнктиве, но они проходят бесследно, никогда не оставляя рубцов. Дифференциальной диагностике помогают и высыпания на коже при обыкновенной пузырчатке.

Большим подспорьем в дифференциальной диагностике пузырчатки с буллезным пемфигоидом, болезнью Дюринга, пузырчаткой глаз является иммунофлюоресцентное исследование (как прямое, так и непрямое). В отличие от других пузырных дерматозов, при пузырчатке прямая РИФ позволяет четко определить отложения иммунных комплексов, содержащих IgG в области оболочек шиповатых клеток. При непрямой РИФ определяют циркулирующие IgG, имеющие сродство к этим же компонентам эпителия. При буллезном пемфигоиде эти иммунные комплексы находят в области базальной мембраны, а при болезни Дюринга в этой области обнаруживают IgA.

При дифференциальной диагностике обыкновенной пузырчатки с многоформной экссудативной эритемой следует учитывать, что последняя имеет острое начало, сезонность относительно кратковременных рецидивов (4-5 нед), типичную клиническую картину высыпаний на коже, а также выраженное воспаление слизистой оболочки, пред-

шествующее появлению пузырей. В мазках-отпечатках акантолитичес-ких клеток нет.

Иногда возникают трудности при дифференцировании обыкновенной пузырчатки с фиксированной лекарственной эритемой на слизистой оболочке рта. Лекарственный стоматит может начинаться с эритемы, на которой в дальнейшем формируется пузырь, а может сразу появиться пузырь, который быстро вскрывается, а образовавшаяся эрозия неотличима от эрозий при пузырчатке. В этом случае лишь высыпания на коже, прямая РИФ, реакция бласттрансформации и дегрануляции базофилов позволяют установить диагноз.

Лечение пузырчатки. Для лечения используют кортикостероиды и ци-тостатики. Применяют преднизолон, триамцинолон (полькортолон) и дексаметазон (дексазон). Преднизолон назначают в дозах не менее 1 мг/кг по 60-180 мг/сут (триамцинолон по 40-100 мг/сут, дексаметазон по 8-17 мг). Препарат в высокой суточной дозе следует принимать до прекращения высыпаний и почти полной эпителизации эрозий, после чего медленно уменьшают суточную дозу гормона: в первое время на 5 мг по преднизолону через каждые 5 дней, в дальнейшем эти интервалы увеличивают. Суточную дозу уменьшают до минимальной дозы, при которой не будут появляться свежие высыпания, - так называемой поддерживающей дозы. Эта доза обычно составляет 10-15 мг по преднизолону, препарат принимают перманентно.

При назначении больших доз кортикостероидов для профилактики осложнений следует назначать препараты калия (ацетат, оротат калия, панангин), аскорбиновую кислоту в больших дозах. Для профилактики остеопороза, возникающего при перманентном лечении кортикостеро-идами, следует вскоре после начала лечения применять анаболические стероиды и препараты кальция.

При пузырчатке нет абсолютных противопоказаний к лечению кор-тикостероидами, так как только эти препараты могут предотвратить смерть больных. Лечение кортикостероидами по описанной выше методике позволяет постепенно прекратить кортикостероидную терапию примерно у 16% больных.

При лечении пузырчатки одновременно с кортикостероидами используют цитостатики, в первую очередь метотрексат. Метотрексат назначают одновременно с кортикостероидами в начале лечения 1 раз в неделю по 10-20 мг (при хорошей переносимости до 25-30 мг) внутримышечно 1 раз в 7 дней, на курс 3-5 инъекций, под контролем клинических и биохимических анализов крови, а также анализов мочи.

Уменьшению побочных эффектов системных глюкокортикостероидов способствует их сочетание с циклоспорином А (В.И. Хапилова, Е.В. Ма-тушевская). Препарат назначают из расчета по 5 мг/(кгсут) в 2 приема под контролем артериального давления, клинических и биохимических анализов крови, включая креатинин, до получения выраженного терапевтического эффекта.

Длительный прием кортикостероидов в больших дозах требует применения анаболических стероидов: нандролона по 1 мл (50 мг) внутримышечно 1 раз в 2-4 нед или метандиенона по 5 мг внутрь в 1-2 приема в течение 1-2 мес с перерывами между курсами 1-2 мес.

Для нормализации электролитного баланса назначают калия хлорид по 1 г 3 раза в день во время еды, запивая нейтральной жидкостью, или калия и магния аспарагинат по 1-2 таблетке 3 раза в день после еды. Дозу определяют индивидуально, в зависимости от выраженности гипокалиемии.

Местное лечение не имеет решающего значения при пузырчатке. Эрозии на коже смазывают фукорцином, 5% дерматоловой мазью, пораженную область присыпают дерматолом пополам с окисью цинка. Хорошо действуют ванны с калия перманганатом; при высыпаниях на слизистой оболочке рта назначают полоскания различными дезинфицирующими и дезодорирующими средствами, смазывание эрозий рас-творами аналиновых красителей. Важно проводить тщательную санацию полости рта. При поражении красной каймы губ можно назначать мази, содержащие кортикостероиды и антибиотики, а также 5% дерматоловую мазь.

Хорошее эпителизирующее действие в отношении эрозий на слизистой оболочке оказывает дентальная адгезивная паста, содержащая сол-косерил и поверхностный анестетик. Нанесенная на эрозии паста «Солко» очень быстро прекращает болевые ощущения, защищает эрозии от травмы зубами и пищевым комком, способствует их заживлению под влиянием лечения кортикостероидами. Пасту наносят перед едой 3-4 раза в день, она действует в течение 3-5 ч.

Больные пузырчаткой должны находиться на диспансерном учете, а при амбулаторном лечении получать лекарственные средства бесплатно.

Прогноз. Применение кортикостероидов позволяет значительно продлить жизнь больных пузырчаткой. Однако перманентное лечение создает опасность возникновения ряда осложнений (стероидный диабет, гипертония, остеопороз и др.).

Профилактика рецидивов осуществляется при диспансерном наблюдении за больными пузырчаткой.

24.2. Болезнь Дюринга (герпетиформный дерматит)

Хроническое аутоиммунное заболевание, проявляющееся герпетиформной сыпью и сильнейшим зудом или жжением.

Этиология и патогенез точно не установлены. Имеют значение повышенная чувствительность к глютену (белку злаков) и целиакия. Возможно возникновение герпетиформного дерматита на фоне эндокринных изменений (беременность, менопауза), лимфогранулематоза, токсемии, вакцинации, нервных и физических переутомлений. Повышенная чувствительность больных дерматитом Дюринга к йоду позволяет предположить, что заболевание возникает как аллергическая реакция на разнообразные эндогенные раздражители. Нередкое сочетание герпети-формного дерматита с онкологическими заболеваниями стало поводом для его включения его в группу параонкологических дерматозов (пара-неоплазий).

Клиническая картина. Дерматоз возникает преимущественно в возрасте от 25 до 55 лет. Крайне редко болезнь может начинаться в первые месяцы жизни или в глубокой старости. Женщины болеют реже, чем мужчины.

Кожные элементы полиморфны. Одновременно или с небольшим интервалом появляются пузырьки, пузыри, папулы, пустулы, волдыри, расположенные на ограниченных эритематозных участках (рис. 100). Затем возникают вторичные элементы - эрозии, чешуйки, корочки. Высыпания сгруппированы (герпетиформные), расположены симметрично. Болезнь нередко имеет хроническое и рецидивирующее течение с выраженными субъективными симптомами (зуд, жжение и болезненность).

Общее состояние больных остается удовлетворительным, несмотря на периодические повышения температуры.

На коже туловища и разгиба-тельных поверхностях конечностей и ягодиц появляются эритема-тозные пятнисто-папулезные и ур-тикарные элементы, проявляющие наклонность к превращению в везикулы и пустулы. Могут образоваться и крупные пемфигусоподобные пузыри. Типичны бледно-желтые, просвечивающие везикулы диа-

Рис. 100. Герпетиформный дерматит Дюринга

метром 5-10 мм. Они могут сливаться в более крупные пузыри, которые, вскрываясь и ссыхаясь, образуют корки. Содержимое везикул, пустул и пузырей иногда бывает геморрагическим. Высыпания сопровождаются сильным зудом или жжением и болезненностью. Образующиеся вследствие зуда экскориации, а также эрозии, корочки, чешуйки, рубцы на месте глубоких расчесов, пигментация усиливают полиморфизм. Слизистые оболочки полости рта поражаются значительно реже (в 10% случаев), чем при вульгарной пузырчатке, и никогда не возникают раньше кожных проявлений. Однако у детей слизистые оболочки поражаются чаще, преобладают пузырные элементы, менее склонные к группировке и полиморфизму. На месте бывших высыпаний образуется пигментация, которая отмечается и у взрослых.

Симптом Никольского при дерматите Дюринга отрицательный. В крови отмечается эозинофилия. Значительное количество эозино-филов обнаруживается и в содержимом пузырей. При прямом имму-нофлюоресцентном исследовании биоптата кожи из очага поражения в зоне базальной мембраны выявляют зернистые отложения иммуноглобулина (IgA).

Различают крупнопузырную разновидность дерматоза, при которой образуются напряженные прозрачные пузыри диаметром от 1 до 3 см, расположенные на отечной гиперемированной коже, и мелкопузырную разновидность, когда сгруппированные на резко гиперемированной коже пузырьки и папуло-везикулезные элементы имеют размеры от 1-2 мм до 1 см. В первом случае наиболее частая локализация дерматоза - туловище, разгибательные поверхности конечностей, во втором - преимущественно кожа лица, конечности, паховые и подмышечные складки. Повышенную чувствительность к йоду больных герпетиформ-ным дерматозом используют в качестве диагностического теста. На месте нанесения на кожу мази с 50% содержанием калия йодида через 24-48 ч возникают новые высыпания (проба по Ядассону). Однако пробы с йодистым калием не следует проводить в период обострения процесса или в прогрессирующей стадии.

У детей, несмотря на выраженную клиническую симптоматику дерматита Дюринга, нередко отсутствуют эозинофилия и повышенная чувствительность к препаратам йода, что дало повод ряду дерматологов считать эти признаки не безусловными, а вероятными симптомами заболевания. Дети заболевают в редких случаях, но процесс может проявиться в первые месяцы жизни. У большинства детей болезнь Дюринга развивается после перенесенных инфекционных болезней. Преоблада-

ют крупные эритематозно-отечные очаги с везикулезно-буллезными элементами, больных беспокоит резкий зуд. У детей меньше наклонность к группировке высыпаний при высокой частоте генерализованных диссеминированных уртикарных, пятнисто-папулезных высыпаний, быстро превращающихся в везикулы, пузыри и пустулы. Следует учитывать частое расположение высыпаний в области гениталий, крупных складок и присоединение вторичной пиококковой инфекции. Слизистые оболочки рта у детей поражаются везикулярно-буллезными элементами более часто, чем у взрослых.

Гистопатология. Обнаруживаются подэпидермальные полостные образования, формирующиеся в области верхушек сосочков дермы, содержащие нейтрофильные и эозинофильные лейкоциты. С помощью прямой РИФ выявляют отложение IgA в базальной мембране пораженных очагов кожи или слизистой оболочки.

Диагностика дерматоза в типичных случаях затруднений не вызывает. Наблюдаются герпетиформность расположения и истинный полиморфизм элементов, зуд, эозинофилия в крови и содержимом субэпидер-мальных пузырей, а также повышенная чувствительность к йоду у многих больных и отложение IgA в области базальной мембраны при иммунофлюоресцентной диагностике.

Иногда встречаются затруднения при дифференцировании дерматоза с многоформной экссудативной эритемой. При экссудативной эритеме есть продромальный период (повышение температуры, боли в суставах, мышцах и др.), заболевание возникает после переохлаждения, простуды, обычно весной или осенью. Высыпания располагаются преимущественно на разгибательных поверхностях, предплечий, голеней, бедер, на слизистых оболочках рта и красной кайме губ, реже на слизистых гениталий; зуд отсутствует. Вульгарную пузырчатку диагностируют на основании мономорфности сыпи, тяжелого течения, развития интра-дермально расположенных пузырей на видимо не измененной коже, частого поражения слизистых оболочек полости рта, выявления аканто-литических клеток Тцанка, положительного симптома Никольского, нормального содержания эозинофилов в крови и содержимом пузырей, типичного интенсивного свечения межклеточного вещества шиповид-ного слоя на IgG при прямой иммунофлюоресценции. У детей иногда приходится проводить дифференциальную диагностику с врожденным буллезным эпидермолизом, при котором внутрикожно расположенные пузыри выявляются на местах, подвергающихся травматизации (кожа локтей, коленей, пяток, кистей).

Лечение. Наиболее действенными препаратами являются диамино-дифенилсульфон (ДДС, дапсон, авлосульфон) или диуцифон - его производное с двумя остатками метилурацила. Обычно лечение ДДС проводят циклами по 5-6 дней в дозе 0,05-0,1 г 2 раза в сутки с перерывами между циклами 1-3 дня. Длительность лечения зависит от эффективности и переносимости препарата. Детям дозы назначают в соответствии с возрастом, они составляют от 0,005 до 0,025 г 2 раза в сутки; продолжительность циклов 3-5 дней с интервалами 2-3 дня, на курс лечения 5-6 циклов. Диуцифон назначают по 0,05-0,1 г 2 раза в сутки в течение 5 дней с интервалом 2 дня, на курс 2-4 цикла. В связи с возможностью рецидива рекомендуется одновременно с приемом ДДС или после его прекращения проводить аутогемотерапию, переливание плазмы крови, гемотрансфузии, вводить внутримышечно унитиол или выполнять экстракорпоральную гемоперфузию. Менее эффективны сульфаниламидные препараты (сульфапиридазин, сульфатон, бисеп-тол и др.).

При лечении ДДС или сульфаниламидными препаратами возможны осложнения в виде анемии, сульфогемоглобулинемии, гематурии. Необходимо исследовать периферическую кровь и мочу каждые 7-10 дней и одновременно применять препараты, стимулирующие эритропоэз (инъекции витамина B 12 , гемостимулин). Нельзя применять одновременно или даже последовательно без перерыва сульфаниламидный препарат и ДДС или диуцифон. В связи со значительным снижением антиоксида-нт-ной защиты организма при болезни Дюринга применяют препараты с антиоксидантными свойствами: липоевую кислоту, метионин, фолие-вую кислоту, ретаболил. Как антагонист сульфонов фолиевая кислота уменьшает их побочное действие. Лечение антиоксидантными препаратами ускоряет наступление ремиссии и продлевает ее. У больных с тяжелыми торпидными формами применение ДДС, авлосульфона или диуцифона сочетают с глюкокортикоидными гормонами в средних терапевтических дозах (12-20 мг/сут по преднизолону). Курортное лечение проводится в стадии ремиссии на курортах с сероводородными источниками.

Местное лечение назначают с учетом клинических проявлений. Благоприятно влияют теплые ванны с перманганатом калия, отваром лечебных трав. Полостные элементы вскрывают и тушируют фукорцином или водным раствором анилиновых красителей. При эритематозно-урти-карных высыпаниях используют противозудные средства внутрь или наружно, а также аэрозоль с глюкокортикоидами.

Прогноз у большинства больных благоприятный. У детей, несмотря на рецидивы, имеется выраженная тенденция к излечению в юношеском возрасте.

Профилактика. Для предупреждения рецидивов важное значение имеет исключение из рациона продуктов из пшеницы, ржи, овса, ячменя, а также продуктов, содержащих йод (морская капуста, морская рыба и др.). Больным противопоказаны любые лекарственные и диагностические препараты, содержащие йод.

Пузырчатка - группа аутоиммунных заболеваний, относящихся к группе буллезных дерматозов, характеризующихся образованием пузырей на коже и слизистых и появлением циркулирующих антител класса IgG против кератиноцитов. В отсутствие терапии пузырчатка может привести к летальному исходу. К сожалению, из-за недостатка современных диагностических методов некоторым пациентам диагноз устанавливается неверно или поздно. Лечение пузырчатки сопряжено с определенными трудностями, поскольку длительное применение кортикостероидов обусловливает развитие побочных эффектов, предупреждение которых — главная задача дерматовенеролога .

Эпидемиология. Заболеваемость вульгарной пузырчаткой составляет в целом 0,5—3,2 случая на 100 000 населения. Болеют в основном лица в возрасте 50—60 лет, хотя описаны случаи заболевания у детей. Заболеваемость акантолитической пузырчаткой в Беларуси за последние 10 лет представлена в табл. 1.

Таблица 1. Заболеваемость акантолитической пузырчаткой в Республике Беларусь

Заболеваемость в Финляндии составляет 0,08, во Франции — 0,17, в Болгарии — 0,47, в Греции — 0,93 случая на 100 000 населения . В некоторых странах отмечаются более высокие показатели. Так, например, заболеваемость среди евреев-ашкенази значительно выше, чем в других популяциях. В Израиле заболеваемость пузырчаткой достигает 1,62, что выше, чем в Европе . В Тегеране заболеваемость составляет 1,6, а в Иране в целом — 1 случай на 100 000 населения .

Диагноз у больных устанавливается на основании клинических данных, обнаружения акантолитических клеток Тцанка и иногда гистологического исследования.

Патогенез пузырчатки. Возникновение пузырчатки может провоцироваться как генетическими, так и внешними факторами. Установлена HLA-ассоциация c антигенами DR4, DR14, DQ1 и DQ3. Однако популяции, имеющие одинаковую генетическую предрасположенность, могут иметь различную клиническую картину в зaвисимости от внешних условий . Известно, что начало заболевания могут провоцировать такие внешние факторы, как инфекция, профессиональная деятельность, употребление определенных пищевых продуктов и лекарств, физические факторы, вирусы . Внешние факторы могут вызвать выработку цитокинов, приводящую к аутоиммунному процессу, что обусловливает повреждение тканей. S. Brenner et al. провели анализ воздействия курения и профессионального фактора на течение пузырчатки. Оказалось, что, как ни странно, курение улучшает течение пузырчатки с поражением слизистой полости рта . В 2000 г. J.N. Mehta et al. представили клинический случай больного с пузырчаткой, течение которой резко ухудшилось после того, как пациент бросил курить, и улучшилось, когда он вновь начал выкуривать по 15 сигарет в день . Подобное действие никотина описано и для других заболеваний: язвенного колита, гангренозной пиодермии, афтозного стоматита . Причем количество выкуренных сигарет достоверно коррелировало с тяжестью течения язвенных поражений слизистой рта. Выяснилось, что никотин действует на некоторые цитокины. Иммунные механизмы, ассоциированные с курением, включают уменьшение количества иммуноглобулинов, Т-хелперов, трансформацию лимфоцитов. Никотин может также повышать уровень эндогенных глюкокортикоидов, что вызывает иммуносупрессию .

Пузырчатка чаще встречается у лиц, занимающихся сельским хозяйством и контактирующих с пестицидами . Этот факт объясняется тем, что некоторые пестициды обладают эстрогеноподобным эффектом . Лица, постоянно контактирующие с металлами (работники типографий, металлоиндустрии), также имеют повышенный риск развития пузырчатки .

Современная история изучения патогенеза пузырчатки началась в 1964 г., когда Beutner и Jordon открыли циркулирующие IgG к кератиноцитам в сыворотке больных пузырчаткой . Позже установлено, что аутоантитела могут вызывать образование пузырей. Благодаря иммуногистохимическим исследованиям были открыты гликопротеины массой 130 кДа, типичные для вульгарной пузырчатки, и массой 160 кДа — для листовидной. Эти гликопротеины были названы десмоглеин-1 и -3. Десмоглеины являются молекулами клеточной адгезии и вырабатываются клетками кожи и слизистых. У пациентов с вульгарной пузырчаткой при ограниченном поражении слизистых оболочек встречается только антидесмоглеин-3 - IgG, а при поражении кожи — антидесмоглеин-1 - IgG. Обнаружение только антидесмоглеин-1 - IgG характерно для листовидной пузырчатки . При непрямой иммунофлюоресценции титры антител достоверно коррелируют со степенью тяжести пузырчатки . Десмоглеиновая компенсаторная теория в настоящее время является ведущей и обосновывает применение иммунофлюоресценции в диагностике пузырчатки.

Некоторые данные, однако, не совсем укладываются в общепринятую теорию. Ее оппоненты считают, что появление антител к десмоглеинам — второстепенный процесс, точные механизмы которого до сих пор не ясны. Так, например, в гистологических образцах у больных пузырчаткой обнаружено большое количество апоптотических клеток и установлено, что апоптоз имеет место раньше, чем акантолиз . Вероятно, IgG нарушают экспрессию генов, вызывающих апоптоз, и это происходит гораздо раньше, чем начинается процесс акантолиза. Противоречивым является и тот факт, что лечение биологическими препаратами и моноклональными антителами, которые подавляют деление В-лимфоцитов, вырабатывающих антитела к десмоглеинам, не всегда эффективно. Клинический эффект не достигается, несмотря на более низкое содержание В-лимфоцитов и антител к десмоглеинам . Существующие на сегодняшний день модели пузырчатки недостаточно убедительны. У мышей при введении антидесмоглеинов развиваются похожие клинические проявления, но пузыри вырабатываются при введении только сочетания антидесмоглеинов 1 и 3, что не полностью объясняет патогенез заболевания . Таким образом, патогенез пузырчатки гораздо более сложен, чем это представлялось раньше.

Клинические разновидности пузырчатки. К группе истинной (акантолитической) пузырчатки относятся вульгарная, вегетирующая, листовидная (эксфолиативная) и эритематозная (себорейная, синдром Сенира-Ашера) пузырчатки.

Вульгарная пузырчатка. Первичный очаг при вульгарной пузырчатке представляет собой вялый пузырь, обычно возникающий на внешне здоровой коже или слизистой. Пузыри хрупкие и быстро вскрываются, оставляя участки эрозии, которые постепенно заживают.

Почти в 2/3 случаев заболевание начинается на слизистой полости рта, и оно может оставаться локализованным в этой области в течение нескольких месяцев (пузырчатка полости рта). Целостные пузыри - нетипичное явление в полости рта. Заболевание может осложниться присоединением кандидозной инфекции, в результате чего поверхность эрозий покрывается характерным белым налетом, что маскирует картину пузырчатки и ведет к неправильной диагностике.

Впоследствии заболевание поражает кожу с определенным предпочтением туловища, интертригинозных участков (подмышечная область, области под молочными железами, паховая область) и волосистой части головы, однако может поражаться любой участок. Зуд и боль проявляются в разной степени. Другие слизистые поверхности, образованные слоями плоского эпителия (глотка, гортань, пищевод, конъюнктива, уретра, шейка матки и слизистая анальной области), также могут поражаться при тяжелой форме заболевания. Есть данные о поражении ногтей при пузырчатке. Пузыри могут возникать в околоногтевом пространстве и вызывать дистрофию матрикса. При биопсии ногтей определяется характерный акантолиз, при иммунофлюоресценции — отложения иммуноглобулинов .

В тяжелых случаях заболевание переходит в генерализованную форму, при которой новые группы пузырей возникают повсюду, все больше и больше участков кожи подвергаются эрозии и покрываются коркой. Прогноз всегда серьезный, с возможным фатальным исходом в течение 1—3 лет вследствие неконтролируемой потери жидкости и белка или оппортунистической инфекции. В настоящее время смертность от вульгарной пузырчатки низкая благодаря применению кортикостероидов, однако смерть в результате осложнений — довольно частое явление.

Вегетирующая пузырчатка. Редкий вариант вульгарной пузырчатки. Клинически характеризуется бородавчатыми бляшками, возникающими преимущественно в кожных складках. На месте вскрывшихся пузырей появляются склонные к периферическому росту эрозии, на поверхности которых развиваются сочные мелкие вегетации. В результате слияния эрозий образуются бляшки. При длительном течении экссудат ссыхается в толстые корки, покрытые бородавчатыми наслоениями. Заболевание не склонно к генерализациии. Выделяют две формы, которые незначительно различаются по клинике, — тип Нойманна и тип Аллопо.

Вегетирующая пузырчатка по типу Нойманна напоминает вульгарную пузырчатку с эрозиями и редкими целостными пузырями на лице, волосистой части головы, туловище, кожных складках и слизистых поверхностях. Первичные очаги заболевания по типу Аллопо представляют собой пустулы, а не пузыри. Вегетации в полости рта редкие, но иногда возникает «складчатость» языка, что типично для этого состояния. Заболевание по типу Аллопо протекает доброкачественно и лучше реагирует на лечение, чем тип Нойманна, клиническое течение которого больше похоже на вульгарную пузырчатку.

Листовидная пузырчатка. В начале заболевания высыпания неспецифичны и напоминают различные дерматозы - себорейный дерматит, экзему и т.д. Различают спорадическую и эндемичную листовидные пузырчатки. Спорадическая может возникать в любой период жизни, но чаще в среднем возрасте. Листовидная пузырчатка в типичных случаях поражает себорейные участки лица, волосистой части головы, верхней части спины и груди. Пузыри появляются в эпидермисе на высоком уровне, поэтому они очень хрупкие и редко остаются нетронутыми. Для листовидной пузырчатки характерно повторное образование пузырей под корками на месте прежних эрозий. При локализованной форме очаги на лице часто напоминают очаги красной волчанки. При генерализации состояние больного резко ухудшается, повышается температура, присоединяется вторичная инфекция, развивается кахексия. На туловище типичны круглые эрозии диаметром до 2 см, которые покрываются корками и заживают, не образуя рубца, хотя типична поствоспалительная депигментация. В некоторых очагах присутствует гиперкератоз. Изъязвление слизистых встречается редко.

Бразильская пузырчатка (Fogo selvagem - «дикий огонь» ) - эндемичная разновидность листовидной пузырчатки, характеризующаяся везикулами, аутоантителами к десмоглеину-1 и специфическим распространением. У некоторых больных высыпания сливаются и представлены эксфолиативной эритродермией. В настоящее время вспышки эндемической пузырчатки зафиксированы и в других странах — Колумбии, Перу и Тунисе . Заболевание преобладает в малоразвитых регионах Латинской Америки. В процессе урбанизации заболеваемость эндемической пузырчаткой резко снижается. Причина возникновения эндемических форм пузырчатки не выяснена, однако замечено, что чаще ею болеют люди, работающие на открытом воздухе и занимающиеся сельским хозяйством, преимущественно молодые мужчины. Четко прослеживается семейный характер заболевания. Некоторые исследователи предполагают, что заболевание может переноситься мухами (возможно, из семейства Simuliidae) . У лиц, которые подвергались укусам мух, пузырчатка развивалась в несколько раз чаще. Возможно, эндемический характер заболевания объясняется специфическим генотипом населения. Предполагается, что у таких больных отсутствует «защитный» ген Dqw2, который есть у здоровых жителей региона . Клинически эндемическая пузырчатка имеет признаки, характерные для листовидной пузырчатки. Недавно методом иммуноферментного анализа определено, что у некоторых пациентов с бразильской пузырчаткой обнаружены специфические иммуноглобулины М к кератиноцитам. Роль IgM в патогенезе эндемической пузырчатки неясна, однако факт нахождения IgM при аутоиммунных заболеваниях описан у больных красной волчанкой, аутоиммунной гемолитической анемией, аутоиммунной тромбоцитопенией .

Спорадическая листовидная пузырчатка отличается доброкачественным хроническим течением, однако при отсутствии лечения смертность достигает 40%. Обе формы хорошо реагируют на терапию, которая приводит к длительным ремиссиям. Спонтанная ремиссия при fogo selvagem составляет от 10 до 20%, а переезд из эндемической зоны повышает шансы на ремиссию.

Эритематозная пузырчатка. Редкая разновидность пузырчатки листовидной, которая имеет некоторое клиническое и иммунологическое сходство с красной волчанкой и себорейным дерматитом. Сведения относительно диагностических критериев достаточно противоречивы. Сенир и Ашер впервые описали это состояние на основании напоминающей волчанку клинической картины высыпаний в центре лица. Позднее были описаны пациенты со сходной клинической картиной и иммунологическими признаками красной волчанки, и эта разновидность в настоящее время называется эритематозной пузырчаткой.

Заболевание встречается с одинаковой частотой как у мужчин, так и у женщин, причем описаны пациенты всех возрастов. У больных часто отмечаются эритематозные или гиперпигментированные шелушащиеся высыпания в центре лица по типу «бабочки», а также поверхностные пузыри и влажные покрытые коркой очаги на туловище, особенно в себорейных зонах. Локализованная форма может существовать ограниченно на лице длительное время и лишь потом распространяться на кожу туловища. При насильственном отторжении корок на их внутренней поверхности заметны фолликулярные шипики, сходные с таковыми при красной волчанке. На волосистой части головы высыпания напоминают себорейный дерматит, отторжение массивных корок впоследствии приводит к образованию рубцовой алопеции. Слизистые поражаются редко. Иногда на теле можно заметить папулоподобные элементы, покрытые чешуйками, или пятнистые высыпания с легко отделяемыми чешуйками. Симптом Никольского в большинстве случаев положительный. У пациентов присутствуют, как правило, лишь субклинические признаки волчанки (положительные титры антинуклеарных антител (АНА)). У некоторых больных ухудшение наступает под воздействием солнца.

Эритематозная пузырчатка считается более доброкачественным заболеванием, чем вульгарная или листовидная пузырчатка, имеет более высокую степень ремиссии и хороший прогноз.

Данные виды заболевания достаточно хорошо изучены. Клинические различия между ними представлены в табл. 2.

Таблица 2. Клинические различия между основными типами пузырчатки

Редкие разновидности пузырчатки. Лекарственная пузырчатка развивается после приема лекарственных препаратов. Лекарство может служить как этиологическим фактором, приводящим к пузырчатке, так и провоцирующим фактором при иммунологической и генетической предрасположенности, что обусловливает развитие идиопатической пузырчатки, на течение которой последующее прекращение приема лекарства не влияет. В первом случае клинические проявления пузырчатки исчезают после применения лекарственного средства, а при втором симптомы сохраняются. Самой распространенной причиной лекарственной пузырчатки являются препараты, содержащие SH-группу (пеницилламин, буцилламин, тиопронин, пироксикам, пиритинол и препараты золота). Лекарственная пузырчатка может проявляться как листовидная, эритематозная или вульгарная. Перед началом образования видимых пузырей у пациентов развиваются неспецифические эритематозные или папуло-везикулезные высыпания.

Герпетиформная пузырчатка напоминает герпетиформный дерматит. Название предложено S. Jablonska в 1975 г. Она же установила диагностические критерии для данного заболевания. Это атипичный буллезный дерматоз, который в ряде случаев напоминает герпетиформный дерматит Дюринга . Высыпания могут быть в виде поверхностных пузырьков и эритематозных бляшек. Гистологически некоторые элементы напоминают герпетиформный дерматит, тогда как в других выражен спонгиоз и (или) акантолиз. Высыпания разрешаются после применения кортикостероидных препаратов, а не сульфонов. У пациентов с герпетиформной пузырчаткой обнаруживаются антитела к десмоглеинам и отсутствуют специфические иммунологические признаки герпетиформного дерматита Дюринга. Заболевание может прогрессировать и позже приобретать признаки вульгарной или листовидной пузырчатки.

Паранеопластическая пузырчатка — угрожающее жизни заболевание, ассоциированное с опухолями. Чаще всего это гематологические опухоли - лимфоцитарная лейкемия, лимфомы, макроглобулинемия. Связь пузырчатки с опухолями до сих пор остается неясной. Развитие паранеопластической пузырчатки зависит от основного заболевания. При удалении тимомы отмечается клиническое улучшение пузырчатки. Тем не менее прогноз для жизни достаточно серьезный и смертность может достигать 90% в течение двух лет после установления диагноза. Клиническая картина паранеопластической пузырчатки достаточно вариабельна, однако в большинстве случаев заболевание характеризуется выраженными поражениями слизистой рта и глаз.

IgA-пузырчатка — редкая форма, при которой обнаруживаются циркулирующие IgA. Существуют два типа IgA-пузырчатки: субкорнеальный пустулярный дерматоз и интраэпидермальный нейтрофильный IgA-дерматоз. Дифференциальный диагноз между этими типами достаточно сложен и основывается на клинической картине, гистологических данных, имунофлюоресценции. Клинически при субкорнеальном пустулярном дерматозе выявляются поверхностные пустулы, а при интраэпидермальном нейтрофильном IgA-дерматозе - атипичные пустулы, расположенные в виде подсолнуха. Пустулы и отложения IgA могут быть расположены на разной глубине: только на поверхности эпидермиса при первом типе и по всей толщине эпидермиса — при втором.

Диагностика пузырчатки. В настоящее время «золотым стандартом» диагностики пузырчатки являются иммуногистохимические методы, однако, к сожалению, в Беларуси они недоступны ввиду дороговизны оборудования и реагентов. Поэтому до сих пор методом диагностики пузырчатки являются данные объективного обследования.

В постановке диагноза основными являются симптомы Никольского и Асбо-Ханзена. Симптомы Никольского (краевой и на видимо непораженной коже) определяются при трении пальцем в зоне видимо неизмененной кожи вблизи очага поражения и при потягивании пинцетом за обрывки пузыря, в результате чего происходит краевая отслойка эпителия. Симптом Асбо-Ханзена возникает при давлении пальцем или покровным стеклом сверху на невскрывшийся пузырь, при этом площадь его увеличивается по периферии за счет давления содержимого пузыря.

Несмотря на то что данные симптомы описаны в литературе как специфические, полагаться только на них не следует. Так, симптом Асбо-Ханзена может проявляться и при неаутоиммунных заболеваниях — например, при дисгидротическом процессе или контактном дерматите. Симптом Никольского положителен и при других заболеваниях, сопровождающихся акантолизом, — эпидемической пузырчатке и синдроме Лайелла.

В лабораториях Беларуси применяют метод мазков отпечатков для обнаружения акантолитических клеток . Акантолитические клетки представляют собой изменившиеся клетки шиповатого слоя эпидермиса, подвергшиеся акантолизу и дегенерации, имеющие отличные от нормальных клеток этого слоя морфологические и тинкториальные свойства. Морфологическими особенностями акантолитических клеток являются округлая (овальная) форма; разобщенность; меньшая, чем размер нормальных эпидермоцитов, величина; интенсивная окраска ядра; наличие в ядре 2—3 крупных ядрышек; наличие вокруг ядра светло-голубой зоны; резко выраженная базофильность цитоплазмы, ее неравномерная окраска; по периферии клетки - сгущение окраски в виде интенсивного синего ободка (зона концентрации). Акантолитические клетки могут образовывать клетки-симпласты, содержащие несколько ядер. Метод определения акантолитических клеток прост, однако недостаточно достоверен. В фазе ремиссии заболевания определить акантолитические клетки довольно трудно. Для дифференциальной диагностики пузырчатки и герпетиформного дерматоза Дюринга применяется также метод определения эозинофилов в содержимом пузыря.

Гистологическое исследование пузырчатки должно выполняться путем захвата периферической части пузыря на границе со здоровой кожей. Дифференциальный диагноз при морфологической диагностике проводится с буллезным импетиго, буллезным пемфигоидом, герпетиформным дерматозом Дюринга, буллезной формой многоформной экссудативной эритемы и другими буллезными дерматозами. Некоторые редкие разновидности пузырчатки могут иметь морфологические особенности. Гистологические особенности различных видов пузырчатки представлены в табл. 3.

Таблица 3. Гистологические особенности различных типов акантолитической пузырчатки

Гистологическая картина лекарственной пузырчатки сходна с вульгарной, отличительная особенность — некроз и вакуольная дистрофия кератиноцитов базального слоя. При IgA-пузырчатке определяются субкорнеальные или интраэпителиальные пузыри, акантолиз может быть не выражен, эпидермис инфильтрирован эозинофилами.

Несмотря на обнаружение акантолиза и пузырей, обычного гистологического исследования для установления диагноза пузырчатки недостаточно. Самый точный метод — иммунофлюоресцентный. Иммунофлюоресценция может быть как прямой, так и непрямой. Для прямой иммунофлюоресценции биопсию производят на участке неповрежденной кожи. Характерный признак пузырчатки — внутри-клеточные отложения иммуноглобулинов G. Иногда отмечается отложение иммуноглобулинов А. Основными антигенами являются десмоглеины 1 и 3, концентрация которых различается при разных формах заболевания (табл. 4).

Таблица 4. Основные и второстепенные антигены при различных формах пузырчатки

Непрямая иммунофлюоресценция менее чувствительна, чем прямая, но может применяться при невозможности выполнения биопсии (например, у детей или у пациентов с психическими отклонениями). При непрямой иммунофлюоресценции обнаруживают антитела к десмоглеинам 1 и 3 в сыворотке крови. Антитела к десмоглеину-1 выявляются при листовидной пузырчатке, а при вульгарной обнаруживаются антитела как к десмоглеину-1, так и к десмоглеину -3. При вульгарной пузырчатке с поражением только слизистой рта выявляются антидесмоглеины-3, тогда как при наличии высыпаний и на коже встречаются антитела к десмоглеину-1 и к десмоглеину-3. При паранеопластической пузырчатке антитела образуются и к десмоплакину-1, 2, 3, эндоплакину, периплакину, плектину и другим менее известным белкам. Титры антител достоверно коррелируют со степенью тяжести пузырчатки. Иногда отмечается сочетание типов пузырчатки у одного больного или изменение типа пузырчатки с течением времени. Так, например, у больного с антителами к десмоглеину-1 и клинической картиной листовидной пузырчатки со временем могут появиться и антитела к десмоглеину-3, что типично для вульгарной пузырчатки. Это важно для коррекции терапии и обосновывает применение иммунофлюоресценции не только для диагностики, но и для контроля лечения.

Таким образом, на сегодняшний день многое в патогенезе пузырчатки остается неясным. Несмотря на редкость заболевания, дерматологи и врачи других специальностей должны проявлять настороженность и своевременно назначать лечение больным с пузырчаткой. Необходимо создание республиканского центра, где будет проводиться иммунофлюоресцентный анализ для точной диагностики пузырных дерматозов.

Литература

1. Яговдик Н.З., Салах Х.Х., Белугина И.Н. // Патогенез, диагностика, терапия и профилактика инфекций, передаваемых половым путем и кожных болезней: м-лы IV съезда дерматологов и венерологов Республики Беларусь, 29—30 нояб. 2001 г., Гомель. - Минск, 2001. - С. 271 - 274.

2. Arin M.J . et al. // Brit. J. Dermatol. - 2005. - Vol. 153. - P. 620-625.

3. Axell T., Henricsson V . // Scand. J. Dent. Res. - 1985. - Vol. 93. - P. 239 - 242.

4. Bastuji-Garin S., Sovissi R., Blum L. // J. Invest. Dermatol. - 1995. - Vol. 104. - P. 302—305.

5. Beutner E.H., Jordon R.E . // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. - 1964. - Vol. 117. - P. 505-510.

6. Brenner S., Tur E., Shapiro J. et al. // Intern. J. Dermatol. - 2001. - Vol. 40. - P. 562 - 569.

7. Chams-Davtchi C., Valkhani M., Daneshpazhooh M . et al. // Intern. J. Dermatol. - 2005. - Vol. 44. - P. 470 - 476.

8. Cheng S.W . et al. // Brit. J. Dermatol. - 2002. - Vol. 147. - P. 261-265.

9. Diaz L.A. , Prisayanh P.S., Dasher D.A. et al. // J. Invest. Dermatol. - 2007. - Vol. 45. - P. 34—45.

10. Gaido K., Safe S. // Environ. Health Perspect. - 1998. - Vol. 106. - P. 1347 - 1351.

11. Harman K . et al. // Brit. J. Dermatol. — 2000. - Vol. 143. - P. 343-348.

12. Hietanen J., Salo O.P . // Acta Dermatol. Venereol. - 1982. - Vol. 62. - P. 491 - 496.

13. Jablonska S., Chorzelski T., Beutner E.H. et al. // Intern. J. Dermatol. - 1975. - Vol. 14. - P. 353—359.

14. Javidi Z., Meibodi N.T., Nahidi Y. // J. Indian Dermatol. - 2007. - Vol. 54. - P. 188—191.

15. Lombardi C., Borges P.C., Chaul A. et al. // J. Invest. Dermatol. - 1992. — Vol. 98. — P. 847 —850.

16. Mehta J.N., Martin A.G . // Arch. Dermatol. - 2000. - Vol. 136. - P. 15 - 17.

17. Michailidou E.Z., Belazi M.A., Markopoulos A.K. et al. // Intern. J. Dermatol. — 2006. - Vol. 46. - P. 356 - 361.

18. Moraes J.R., Moraes M.E. , Fernandez-Vina M. et al. // Immunogenetics. - 1991. - Vol. 33. - P. 388—391.

19. Morini J.P., Jomaa B., Gorgi Y. et al. // Arch. Dermatol. - 1993. - Vol. 129. - P. 69—73.

20. Parameswara Y., Chinnappiah N . // Arch. Dermatol. - 1981. - Vol. 107. - P. 759-760.

21. Payne A.S . et al. // J. Clin. Invest. - 2005. - Vol. 115. - P. 888—899.

22. Pisanti S., Sharav Y., Kaufman E. et al. // Oral Surg. Oral Med. Oral Pathol. - 1974. - Vol. 38. - P. 382 - 387.

23. Pullan R.D., Rhodes H., Ganesh S . et al. // New Engl. J. Med. - 1994. - Vol. 330. - P. 881 - 815.

24. Robledo M.A., Prada S.C. , Jaramillo D . et al. // Brit. J. Dermatol. - 1988. - Vol. 118. - P. 737—744.

25. Rodriguez G., Sarmiento L., Silva A . // Rev. Colomb. Dermatol. - 1993. - Vol. 2. - P. 91—94.

26. Tsankov N., Kazandjieva J., Gantcheva M. // JEADV. - 1998. - Vol. 8. - P. 442—443.

27. Tsankov N., Vasoleva S., Kamarashev J . et al. // Intern. J. Dermatol. - 2000. - Vol. 39. - P. 104 - 108.

28. Tur E., Benner S . // Intern. J. Dermatol. - 1997. - Vol. 36. - P. 888 - 893.

29. Wang X. et al. // Apoptosis. — 2004. - Vol. 9. — P. 131—143.

30. Wilkins J.N., Carlson H.F., Van Vunakis H . et al. // Psychopharmacology. - 1982. - Vol. 78. - Р. 305 - 308.

31. Wilson C., Wojnarowska F., Mehra N.K . // Dermatology. — 1994. - Vol. 189. - P. 108 - 110.

32. Wolf R., Rucotto V. // Arch. Dermatol. - 1998. - Vol. 134. - Р. 811 - 815.

Медицинские новости. - 2008. - №16. - С. 14-19.

Внимание! Статья адресована врачам-специалистам. Перепечатка данной статьи или её фрагментов в Интернете без гиперссылки на первоисточник рассматривается как нарушение авторских прав.