Определение токсина А Clostridium difficile. Клостридиоз

Clostridium difficile относится к группе анаэробных спорообразующих бактерий. Бактерии являются причиной 25% колитов и диарейных заболеваний после антибактериальной терапии. C. difficile можно найти в толстой кишке у 2-5% взрослого населения.

Морфологические особенности

Клостридиум дефициле являются грамположительными бактериями. Они образуют полосы и споры. Черенки делают бактерии подвижными, а диаметр эндоспоры больше, чем у бактериальной клетки, и поэтому ее деформирует.

Культурные особенности

C. difficile представляет собой связанный анаэроб, который требует присутствия CO2 и N2 в культуре. Растет на селективных питательных средах, таких как кровяной агар или среды, содержащие аминокислоты. Оптимальными для его развития являются температуры от 25 до 45 градусов. Он обладает выраженной протеолитической активностью, деградирует глюкозу и маннит, образует сероводород и жирные кислоты.

Антигенная структура

На основе их антигенной структуры бактерии вида выделяются в 6 подгруппах. Они имеют соматические O- и H-антигены.

Факторы патогенности и вирулентности

C. difficile имеет два экзотоксина — A и B, действие которых связано с развитием псевдомембранозного колита после длительного применения антибиотиков. Токсин А привлекает лейкоциты и вызывает увеличение концентрации кальция в них. Таким образом, активируются воспалительные клетки, которые повреждают слизистую оболочку кишечника.

Токсин В является мощным цитотоксином, вызывающим разрушение клеток слизистой оболочки кишечника. Большинство подгрупп клостридиальных дефектов производят оба токсина, но есть бактерии, производящие только один из этих двух. Был также описан еще один токсин — бинарный токсин, но его роль не была полностью изучена.

Эпидемиология

Бактерии являются частью нормальной микрофлоры примерно у 5% населения, но чаще всего изолированы от почвы и стула домашних животных и птиц. С начала XXI века в эпидемиологии инфекции Clostridium difficile произошли изменения в связи с значительным увеличением заболеваемости и тяжести у пожилых пациентов. Возникающие факторы риска и рецидив заболевания представляют собой проблемы при лечении псевдомембранозного колита. Повышенная частота и тяжесть совпадают с появлением и быстрым распространением редких штаммов.

Патогенез и клиническая картина

Колит, вызванный Clostridium difficile, обусловлен нормальной бактериальной недостаточностью толстой кишки, колонизацией C difficile и высвобождением токсинов, которые вызывают воспаление и повреждение подкладки. Антибиотикотерапия является ключевым фактором, который изменяет флору толстой кишки. Инфекция происходит прежде всего у госпитализированных пациентов.

Симптомы колита включают:

• водянистая диарея, которая редко бывает кровавой;
• боли в животе;
• анорексия;
• лихорадка;
• обезвоживание;
• повышенная вероятность перфорации толстой кишки и перитонита.

Пациенты с другими заболеваниями или состояниями, требующими длительного применения антибиотиков, подвергаются более высокому риску заражения этим заболеванием. Бактерии находятся в фекалиях.

Любая поверхность или устройство, которое загрязнено фекалиями, может служить резервуаром для спор Clostridium difficile. Споры передаются пациентам в основном руками медицинских работников, которые коснулись загрязненной поверхности или объекта. Clostridium difficile может долго жить на поверхностях.

Микробиологическая диагностика

Были исследованы фекалии и, при необходимости, биопсийные материалы, взятые после колоноскопии. Диагноз основан на морфологических и биохимических характеристиках. Большинство иммунологических исследований — иммунологические исследования — иммунофлюоресценция и ИФА.

Лечение

Лечение первичной инфекции, вызванной C. difficile, является антибиотиком, таким как метронидазол или ванкомицин, но не следует применять при тяжелых инфекциях. Проблема с антибиотиками, используемыми для лечения первичной инфекции C. difficile, заключается в том, что инфекция возвращается примерно к 20% пациентов.

У небольшого числа этих пациентов инфекция возвращается снова и снова и может быть довольно утомительной. В то время как первое возвращение инфекции с C. difficile обычно лечится тем же антибиотиком, который используется для первичной инфекции, все будущие инфекции должны управляться оральным ванкомицином.

Инфекция, вызываемая Clostridium difficile , в настоящее время является серьезной угрозой госпитальной среде, удлиняет время пребывания многих больных в стационаре, а также становится причиной смерти некоторых из них.

а) Причины и механизмы развития . Носительство С. difficile как коменсалов отмечается у 2-3% взрослых и достигает 10-20% у лиц пожилого возраста.

Заражение этим микроорганизмом происходит контактным путем через руки и другие загрязненные поверхности. С. difficile представляет собой анаэробную спорообразующую грамположительную палочку. Это очень жизнестойкая бактерия, которая резистентна ко многим дезинфицирующим средствам, включая спиртсодержащий гель, но гибнет при воздействии дезинфектантов, выделяющих хлор.

Последовательность событий , лежащих в основе заболевания, состоит в колонизации кишечника госпитализированного больного токсигенным штаммом С. difficile, который при назначении больному антибиотиков, нарушающих нормальное микробное равновесие, трансформируется из спор в вегетативные формы.

Последние, пролиферируя , вызывают клостридиальную бактериальную инфекцию. Патогенные штаммы С. difficile продуцируют энтеротоксин (токсин А) и цитотоксин (токсин В), которые связываются поверхностью клеток слизистой оболочки кишечника. Осложнения клостридиальной инфекции включают дегидратацию, нарушение электролитного баланса, развитие псевдомембранозного колита, перфорацию толстой кишки, токсический мегаколон, смерть.

б) Факторы риска . Некоторые антибиотики, в частности антибиотики широкого спектра действия и клиндамицин, особенно склонны вызывать описанную последовательность событий.

Поэтому перечень предпочтительных для применения антибиотиков рекомендует микробиолог лечебного учреждения. а антибиотики, которые склонны вызывать клостридиальную инфекцию, назначают лишь при крайней необходимости.

Нередко больным до госпитализации назначают ингибиторы протонной помпы по поводу рефлюкс-эзофагита. Эти препараты способствуют росту и потому являются серьезным фактором риска клостридиальной инфекции. Из других факторов риска следует отметить возраст больного старше 65 лет, лечение антибиотиками в последние 3 месяца до госпитализации, госпитализация в анамнезе, воспалительные заболевания кишечника, лечение цитотоксическими препаратами.

в) Симптомы и клиника . Критериями диагностики клостридиальной инфекции являются жидкий стул или токсический мегаколон и положительные результаты исследования кала на клостридиальный токсин иммуноферментным методом. При легкой форме инфекции отмечается лишь жидкий стул, но при среднетяжелой форме появляются также гипертермия, интенсивная боль в животе, кровотечение из нижних отделов ЖКТ и нейтрофилия.

Тяжелая форма характеризуется усугублением перечисленных симптомов. Диарея становится профузной, снижается уровень альбумина в сыворотке крови, повышается концентрация в ней лактата, нарушается функция почек.

г) Лечение инфекции Clostridium difficile . Важное значение имеют ранняя диагностика и своевременное лечение.

Инфекцию, вызванную Clostridium difficile , следует заподозрить при появлении у госпитализированного больного диареи, особенно если она повторилась более 3 раз в течение 24 ч. Больного следует перевести в изолированную палату в течение 4 ч и соблюдать меры, направленные на профилактику заражения и распространения инфекции (мытье рук после каждого контакта с больным, использование перчаток и фартука. Палату, где лежал больной, дезинфицируют раствором гипохлорита.

В течение 4 ч два образца кала больного направляют на микробиологическое исследование и анализ на энтеротоксин и консультируются с инфекционистом.

Лечение включает внутривенное возмещение потери жидкости. Назначают метронидазол или ванкомицин внутрь в течение 10 дней. При тяжелой форме инфекции препаратами выбора являются ванкомицин, назначаемый внутрь, и вводимый внутривенно метронидазол. Всем больным с подозрением на тяжелую форму клостридиальной инфекции следует незамедлительно выполнить рентгенологическое исследование брюшной полости и вызвать ответственного гастроэнтеролога, хирурга и микробиолога.

После консультации микробиолога ингибиторы протонной помпы и антибиотики следует отменить.

Диарея, связанная с приёмом антибиотиков, колит, развивающийся при приёме антибиотиков, и псевдомембранозный колит - части спектра заболеваний, которые развиваются в результате нарушений нормальной кишечной микрофлоры. Clostridium difficile может быть выделена у части пациентов и, вероятно, является причиной чаще всего. Это грамположительная анаэробная спорообразующая бактерия, обычно обнаруживаемая у пациентов, находящихся в стационаре.

Причины клостридии диффициле (clostridium difficile)

Около 5% здоровых взрослых и 20% пациентов пожилого возраста при длительном уходе - носители clostridium difficile. Инфицирование обычно происходит в больнице и проявляется, когда нормальная микрофлора кишечника погибает при лечении антибиотиками. Это может произойти также у ослабленных пациентов, не получающих антибиотики. Хотя причиной может быть практически любой антибиотик, наиболее часто в развитии подобного осложнения играют роль цефалоспорины, ампициллин (+ клавулановая кислота), амоксициллин и клиндамицин.

Бактерия синтезирует 2 цитотоксических и воспалительных экзотоксина (А и В), каждый из которых относится к факторам вирулентности. Неизвестно, почему одни люди становятся бессимптомными носителями, в то время как у других развивается молниеносный колит. Реакция антител хозяина на токсин А clostridium difficile может играть роль в определении клинического ответа на инфекцию.

Патоморфология

В начале заболевания в слизистой оболочке появляются фокальные области воспаления и изъязвления.

В тяжёлых случаях язвы покрываются кремово-белыми прилипающими «псевдомембранами», состоящими из фибрина, остатков ткани и полиморфных клеток.

Симптомы и признаки клостридии диффициле (clostridium difficile)

Около 80% случаев возникает у лиц старше 65 лет, многие из которых ослаблены в связи с сопутствующими заболеваниями. Обычно симптомы развиваются на первой неделе антибактериальной терапии, но могут возникнуть в любое время в течение 6 нед после лечения. Начало часто скрытое, с болью в нижней части живота и диареей вплоть до профузной и водянистой. Проявления могут напоминать неспецифический язвенный колит с кровавым поносом, лихорадкой. При псевдомембранозном колите также наблюдается илеус.

Диагностика клостридии диффициле (clostridium difficile)

Диагноз необходимо заподозрить у любого пациента, принимающего или недавно принимавшего антибиотики. При сигмоскопии вид прямой кишки может быть характерным: с эритемой, белыми пятнами или прилипшими псевдомембранами. Иногда прямая кишка интактна, а изменения затрагивают преимущественно проксимальный отдел толстой кишки. Проводят рутинную биопсию.

Бактериальный посев кала выявляет clostridium difficile у 30% пациентов с диареей, связанной с приёмом антибиотиков, и более 90% пациентов с псевдомембранозным колитом. Поскольку у некоторых здоровых лиц может быть носительство clostridium difficile, то для подтверждения диагноза необходим цитотоксический анализ на токсины А и В. Выделение бактериальной культуры и токсина может быть затруднительным и занимает до 72 ч.

Лечение клостридии диффициле (clostridium difficile)

Приём антибиотика, ставшего причиной заболевания, необходимо прекратить, а пациента следует изолировать от окружающих. Во многих случаях показана поддерживающая терапия с внутривенным введением жидкости и кишечным покоем. Пациентов с илеусом, дилатацией или псевдомембранозным колитом необходимо лечить антибиотиками, наиболее эффективными при приёме внутрь. Существует небольшой выбор между метронидазолом по 400 мг каждые 8 ч и ванкомицином по 125 мг каждые 6 ч. Обычно эффективна 7-10-дневная терапия, однако рецидивы встречаются у 5-20%, которым необходим повторный курс лечения. В наиболее тяжёлых случаях иногда назначают внутривенный иммуноглобулин. Профилактические меры включают ответственное использование антибиотиков и улучшение гигиены пациентов, мытьё рук и меры по дезинфекции.

Ю.О. Шульпекова
ММА имени И.М. Сеченова

Современная медицина немыслима без применения различных антибактериальных средств. Однако к назначению антибиотиков необходимо подходить обдуманно, помня о возможности развития многочисленных побочных реакций, одной из которых служит антибиотикоассоциированная диарея.

Уже 50-е годы ХХ столетия, с началом широкого применения антибиотиков, была установлена причинно-следственная связь между применением антибактериальных средств и развитием диареи. И сегодня поражение кишечника рассматривается как один из наиболее частых нежелательных эффектов антибиотикотерапии, который наиболее часто развивается у ослабленных больных.

Понятие антибиотикоассоциированной диареи включает случаи появления жидкого стула в период после начала антибактериальной терапии и вплоть до 4-недельного срока после отмены антибиотика (в тех случаях, когда исключены другие причины ее развития). В зарубежной литературе в качестве синонимов также используются термины «нозокомиальный колит», «антибиотикоассоциированный колит».

• 10-25% - при назначении амоксициллина/клавуланата;
• 15-20% - при назначении цефиксима;
• 5-10% - при назначении ампициллина или клиндамицина;
• 2-5% - при назначении цефалоспоринов (кроме цефиксима) или макролидов (эритромицина, кларитромицина), тетрациклинов;
• 1-2% - при назначении фторхинолонов;
• менее 1% - при назначении триметоприма - сульфаметоксазола.

В качестве причин развития антибиотикоассоциированной диареи в развитых странах лидируют производные пенициллина и цефалоспорины, что обусловлено их широким применением. Диарея чаще возникает при пероральном назначении антибиотиков, но ее развитие возможно и при парентеральном и даже трансвагинальном применении.

Патогенез

Антибактериальные препараты способны подавлять рост не только патогенных микроорганизмов, но и симбионтной микрофлоры, населяющей желудочно-кишечный тракт.

Симбиотная микрофлора, населяющая просвет желудочно-кишечного тракта, вырабатывает вещества с антибактериальной активностью (в частности, бактериоцины и короткоцепочечные жирные кислоты - молочную, уксусную, масляную), которые предотвращают внедрение патогенных микроорганизмов и избыточный рост, развитие условно-патогенной флоры. Наиболее выраженными антагонистическими свойствами обладают бифидобактерии и лактобациллы, энтерококки, кишечная палочка. При нарушении естественной защиты кишечника возникают условия для размножения условно–патогенной флоры.

Говоря об антибиотикоассоциированной диарее, с практической точки зрения важно проводить различие между ее идиопатическим вариантом и диареей, обусловленной микроорганизмом Clostridium difficile.

Идиопатическая антибиотикоассоциированная диарея. Патогенетические механизмы развития идиопатической антибиотикоассоциированной диареи остаются недостаточно изученными. Предполагают, что в ее развитии принимают участие различные факторы.

При назначения антибиотиков, содержащих в своем составе клавулановую кислоту, диарея может развиваться за счет стимуляции двигательной активности кишечника (то есть в таких случаях диарея носит характер гиперкинетической).

При назначении цефоперазона и цефиксима вероятно развитие диареи, носящей характер гиперосмолярной, за счет неполного всасывания этих антибиотиков из просвета кишечника.

Все же наиболее вероятным универсальным патогенетическим механизмом развития идиопатической антибиотикоассоциированной диареи представляется негативное воздействие антибактериальных средств на микрофлору, населяющую просвет желудочно–кишечного тракта. Нарушение состава кишечной микрофлоры сопровождается цепью патогенетических событий, приводящих к нарушению функции кишечника. Название «идиопатическая» подчеркивает, что при этом состоянии в большинстве случаев не удается выявить конкретного возбудителя, вызывающего развитие диареи. В качестве возможных этиологических факторов рассматриваются Clostridium perfrigens, бактерии рода Salmonella, которые удается выделить в 2–3% случаев, стафиллококк, протей, энтерококк, а также дрожжевые грибки. Однако патогенная роль грибков при антибиотикоассоциированной диарее остается предметом дискуссий.

Другим важным последствием нарушения состава кишечной микрофлоры является изменение энтерогепатической циркуляции желчных кислот. В норме первичные (конъюгированные) желчные кислоты поступают в просвет тонкой кишки, где подвергаются чрезмерной деконъюгации под действием измененой микрофлоры. Повышенное количество деконъюгированных желчных кислот поступает в просвет толстой кишки и стимулирует секрецию хлоридов и воды (развивается секреторная диарея).

Клиническая картина

Риск развития идиопатической антибиотикоассоциированной диареи зависит от дозы применяемого препарата. Симптоматика не имеет специфических особенностей. Как правило, отмечается нерезко выраженное послабление стула.

Заболевание, как правило, протекает без повышения температуры тела и лейкоцитоза в крови и не сопровождается появлением патологических примесей в кале (крови и лейкоцитов). При эндоcкопическом исследовании воспалительные изменения слизистой оболочки толстой кишки не выявляются. Как правило, идиопатическая антибиотикоассоциированная диарея не приводит к развитию осложнений.

Лечение

Главным принципом лечения идиопатической антибиотикоассоциированной диареи служит отмена антибактериального препарата или снижение его дозы (при необходимости продолжения лечения). При необходимости назначают антидиарейные средства (лоперамид, диосмектит, алюминий–содержащие антациды), а также средства для коррекции дегидратации.

Целесообразно назначение препаратов–пробиотиков, способствующих восстановлению нормальной микрофлоры кишечника (см ниже).

Диарея, обусловленная микроорганизмом Clostridium difficile

Выделение этой формы антибиотикоассоциированной диареи обосновано ее особым клиническим значением.

Наиболее тяжелое острое воспалительное заболевание кишечника, вызванное микроорганизмом Clostridium difficile и, как правило, связанное с применением антибиотиков, носит название «псевдомембранозный колит». Причиной развития псевдомембранозного колита почти в 100% случаев является инфекция Clostridium difficile.

Clostridium difficile – облигатно–анаэробная грамположительная спорообразующая бактерия, обладающая природной устойчивостью к большинству антибиотиков. Clostridium difficile способна длительное время сохраняться в окружающей среде. Его споры устойчивы к тепловой обработке. Данный микроорганизм впервые описан в 1935 г. американскими микробиологами Hall и O’Tool при исследовании кишечной микрофлоры новорожденных и первоначально не рассматривался как патогенный микроорганизм. Видовое название «difficile» («трудный») подчеркивает трудности выделения данного микроорганизма культуральным методом.

В 1977 г. Larson и соавт. выделили из кала больных тяжелой формой антибиотикоассоциированной диареи – псевдомембранозным колитом – токсин, обладающий цитопатическим действием в тканевой культуре. Несколько позже установлен возбудитель, вырабатывающий данный токсин: им оказался Clostridium difficile.

Частота бессимптомного носительства Clostridium difficile у новорожденных составляет 50%, среди взрослого населения – 3–15%, при этом его популяция в составе нормальной микрофлоры кишечника здорового взрослого человека не превышает 0,01–0,001%. Она существенно возрастает (до 15–40%) при приеме антибиотиков, угнетающих рост штаммов кишечной флоры, которые в норме подавляют жизнедеятельность Clostridium difficile (в первую очередь клиндамицина, ампициллина, цефалоспоринов).

Clostridium difficile в просвете кишечника продуцирует 4 токсина. Инвазии микроорганизма в слизистую оболочку кишечника не наблюдается.

Энтеротоксины А и В играют основную роль в развитии изменений со стороны кишечника. Токсин А обладает просекреторным и провоспалительным действием; он способен активировать клетки – участники воспаления, вызывать высвобождение медиаторов воспаления и субстанции Р, дегрануляцию тучных клеток, стимулировать хемотаксис полиморфноядерных лейкоцитов. Токсин В проявляет свойства цитотоксина и оказывает повреждающее действие на колоноциты и мезенхимальные клетки. Это сопровождается дезагрегацией актина и нарушением межклеточных контактов.

Провоспалительное и дезагригирующее действие токсинов А и В приводит к значительному повышению проницаемости слизистой оболочки кишечника.

Интересно, что тяжесть течения инфекции напрямую не связана с токсигенностью различных штаммов возбудителя. У носителей C. difficile может выявляться значительное содержание токсинов в кале без развития клинической симптоматики. Некоторые антибиотики, особенно линкомицин, клиндамицин, ампициллин, у бессимптомных носителей C. difficile стимулируют продукцию токсинов А и В без прироста общей популяции микроорганизма.

Для развития диареи, обусловленной инфекцией C. difficile, необходимо наличие так называемых предрасполагающих, или триггерных, факторов. Таким фактором в подавляющем большинстве случаев служит антибиотики (прежде всего линкомицин и клиндамицин). Роль антибиотиков в патогенезе диареи сводится к подавлению нормальной микрофлоры кишечника, в частности резкому снижению количества нетоксигенных клостридий, и созданию условий для размножения условно–патогенного микроорганизма Clostridium difficile. Сообщалось, что даже однократный прием антибиотика может послужить толчком к развитию этого заболевания.

Однако диарея, обусловленная инфекцией C. difficile, может развиваться и в отсутствие антибиотикотерапии, при других условиях, при которых наблюдается нарушение нормального микробного биоценоза кишечника:

• в пожилом возрасте;
• при уремии;
• при врожденных и приобретенных иммунодефицитах (в том числе на фоне гематологических заболеваний, применения цитостатических препаратов и иммунодепрессантов);
• при кишечной непроходимости;
• на фоне хронических воспалительных заболеваний кишечника (неспецифического язвенного колита и болезни Крона);
• на фоне ишемического колита;
• на фоне сердечной недостаточности, при нарушениях кровоснабжения кишечника (в том числе при шоковых состояниях);
• на фоне стафилококковой инфекции.

Особенно велика угроза развития псевдомембранозного колита после операций на органах брюшной полости. Сообщалось о развитии псевдомембранозного колита на фоне активного применения слабительных средств.

Место предрасполагающих факторов в патогенезе инфекции C. difficile, по–видимому, можно определить следующим образом: «воздействие предрасполагающих факторов → угнетение нормальной микрофлоры → рост популяции С. difficile → продукция токсинов А и В → повреждение слизистой оболочки толстой кишки».

Основная масса случаев диареи, обусловленной C. difficile, представляет собой случаи внутрибольничной диареи. Дополнительными факторами внутрибольничного распространения инфекции C. difficile служат заражение фекально–оральным (перенос медицинским персоналом или при контакте между больными). Возможно также заражение при эндоскопическом исследовании.

Проявления инфекции C. difficile варьируют от бессимптомного носительства до тяжелых форм энтероколита, которые обозначают термином «псевдомембранозный колит». Распространенность инфекции C. difficile, по данным разных авторов, составляет среди госпитальных больных от 2,7 до 10% (в зависимости от характера фоновых заболеваний).

У 35% больных псевдомембранозным колитом локализация воспалительных изменений ограничены толстой кишкой, в остальных случаях в патологический процесс вовлекается и тонкая кишка. Преимущественное поражение толстой кишки, по–видимому, можно объяснить тем, что это преимущественное место обитания анаэробных клостридий.

Клинические проявления могут развиваться как на фоне приема антибиотика (чаще с 4–го по 9–й день, минимальный срок – спустя несколько часов), так и спустя значительный срок (до 6–10 нед.) после прекращения его приема. В отличие от идиопатической антибиотикоассоциированной диареи, риск развития псевдомембранозного колита не зависит от дозы антибиотика.

Начало псевдомембранозного колита характеризуется развитием обильной водянистой диареи (с частотой стула до 15–30 раз в сутки), нередко с примесью крови, слизи, гноя. Как правило, наблюдается лихорадка (достигающая до 38,5–40°С), умеренные или интенсивные боли в животе схваткообразного или постоянного характера. В крови наблюдается нейтрофильный лейкоцитоз (10–20 х 10 9 /л), в отдельных случаях наблюдается лейкемоидная реакция. При выраженной экссудации и значительной потере белка с калом развиваются гипоальбуминемия и отеки.

Описаны случаи развития реактивного полиартрита с вовлечением крупных суставов.

Осложнения псевдомембранозного колита включают: дегидратацию и электролитные нарушения, развитие гиповолемического шока, токсический мегаколон, гипоальбуминемию и отеки вплоть до анасарки. К редким осложнениям относятся перфорация толстой кишки, кишечное кровотечение, развитие перитонита, сепсиса. Для диагностики сепсиса обязательным условием является выявление устойчивой бактериемии при наличии клинических признаков системной воспалительной реакции: температура тела выше 38°С или ниже 36°С; частота сердечных сокращений свыше 90 уд. в минуту; частота дыхательных движений свыше 20 в минуту или PaCO 2 меньше 32 мм рт.ст.; количество лейкоцитов в крови свыше 12х10 9 /л или меньше 4х10 9 /л или число незрелых форм превышает 10%. Крайне редко наблюдается молниеносное течение псевдомембранозного колита, напоминающее холеру, в этих случаях в течение нескольких часов развивается резкое обезвоживание.

При отсутствии лечения летальность при псевдомембранозном колите достигает 15–30%.

У пациентов, которым для лечения основного заболевания необходимо продолжать антибактериальную терапию, в 5–50% случаев наблюдаются рецидивы диареи, а при повторном применении «виновного» антибиотика частота повторных атак возрастает до 80%.

Диагностика псевдомембранозного колита базируется на 4 основных признаках:

• возникновение диареи после приема антибиотиков;
• выявление характерных макроскопических изменений толстой кишки;
• своеобразная микроскопическая картина;
• доказательство этиологической роли C. difficile.

Среди методов визуализации применяются колоноскопия и компьютерная томография. Колоноскопия позволяет выявить достаточно специфичные макроскопические изменения толстой кишки (в первую очередь прямой и сигмовидной): наличие псевдомембран, состоящих из некротизированного эпителия, пропитанного фибрином. Псевдомембраны на слизистой оболочке кишки обнаруживаются при среднетяжелых и тяжелых формах псевдомембранозного колита и имеют вид желтовато–зеленоватых бляшек, мягких, но плотносвязанных с подлежащими тканями, диаметром от нескольких мм до нескольких см, на слегка приподнятом основании. На месте отторгающихся мембран могут обнаруживаться язвы. Слизистая оболочка между мембранами выглядит не измененной. Образование подобных псевдомембран служит достаточно специфичным признаком псевдомембранозного колита и может служить дифференциально–диагностическим отличием от неспецифического язвенного колита, болезни Крона, ишемического колита.

При микроскопическом исследовании определяется, что псевдомембрана содержит некротизированный эпителий, обильный клеточный инфильтрат и слизь. В мембране происходит размножение микроорганизмов. В подлежащей интактной слизистой оболочке и подслизистой основе видны полнокровные сосуды.

При более легких формах заболевания изменения слизистой могут ограничиваться лишь развитием катаральных изменений в виде полнокровия и отека слизистой оболочки, ее зернистости.

При компьютерной томографии можно выявить утолщение стенки толстой кишки и наличие воспалительного выпота в брюшной полости.

Использование методов, позволяющих доказать этиологическую роль C. difficile, представляется наиболее строгим и точным подходом в диагностике антибиотикоассоциированной диареи, вызванной этим микроорганизмом.

Бактериологическое исследование анаэробной порции микроорганизмов фекалий малодоступно, дорогостояще и не отвечает клиническим запросам, т.к. занимает несколько дней. Кроме того, специфичность культурального метода низка вследствие широкой распространенности бессимптомного носительства данного микроорганизма среди госпитальных больных и пациентов, принимающих антибиотики.

Поэтому методом выбора признано выявление токсинов, продуцируемых C. difficile, в кале больных. Предложен высокочувствительный и специфичный метод выявления токсина В с использованием тканевой культуры. При этом можно количественно оценить цитотоксическое действие фильтрата фекалий больного на тканевую культуру. Однако применение этого метода экономически невыгодно, он используется лишь в немногих лабораториях.

Реакция латекс-агглютинации для выявления токсина А C. difficile позволяет менее чем за 1 ч установить наличие токсина А в фекалиях. Чувствительность метода - около 80%, специфичность - более 86%.

С начала 90-х годов XX века в большинстве лабораторий используется иммуноферментный анализ для выявления токсина А или токсинов А и В, что повышает информативность диагностики. Преимуществами метода служат простота и быстрота выполнения. Чувствительность составляет 63-89%, специфичность - 95-100%.

Лечение антибиотикоассоциированной диареи, обусловленной инфекцией Clostridium difficile

Поскольку антибиотикоассоциированную диарею, обусловленную микроорганизмом C. difficile, можно квалифицировать как инфекционную диарею, при установлении этого диагноза целесообразно изолировать пациента в целях профилактики заражения окружающих лиц.

Обязательным условием является отмена антибактериального средства, вызвавшего появление диареи. Во многих случаях уже эта мера приводит к купированию симптомов болезни.

При отсутствии эффекта и при наличии тяжелого течения клостридиального колита необходима активная тактика лечения.

Назначаются антибактериальные препараты (ванкомицин или метронидазол), подавляющие рост популяции C. difficile.

Ванкомицин плохо всасывается из просвета кишечника, и здесь его антибактериальное действие осуществляется с максимальной эффективностью. Препарат назначают по 0,125-0,5 г 4 раза в сутки. Лечение продолжают в течение 7-14 суток. Эффективность ванкомицина составляет 95-100%: в большинстве случаев инфекции C. difficile при назначения ванкомицина лихорадка исчезает через 24-48 ч, к концу 4-5-х суток прекращается диарея. При неэффективности ванкомицина следует задуматься о другой возможной причине диареи, в частности, дебюте неспецифического язвенного колита.

В качестве альтернативы ванкомицину может выступать метронидазол, обладающий сравнимой с ванкомицином эффективностью. Преимущества метронидазола - существенно меньшая стоимость, отсутствие риска селекции ванкомицинустойчивых энтерококков. Метронидазол назначают внутрь по 0,25 г 4 раза в сутки или по 0,5 мг 2-3 раза в сутки в течение 7-14 дней.

Еще один антибиотик, эффективный при псевдомембранозном колите - бацитрацин, относящийся к классу полипептидных антибиотиков. Его назначают по 25000 МЕ внутрь 4 раза в сутки. Бацитрацин практически не всасывается из желудочно-кишечного тракта, в связи с чем в толстой кишке создается высокая концентрация препарата. Высокая стоимость этого препарата, частота развития побочных эффектов ограничивают его применение.

При невозможности перорального назначения этих антибактериальных средств (при крайне тяжелом состоянии больного, динамической кишечной непроходимости), метронидазол применяется внутривенно по 500 мг каждые 6 ч; ванкомицин вводится до 2 г в сутки через тонкокишечный или ректальный зонд.

При наличии признаков дегидратации назначают инфузионную терапию для коррекции водно-электролитного баланса.

С целью сорбции и удаления клостридиальных токсинов и микробных тел из просвета кишечника рекомендуется назначение энтеросорбентов и препаратов, понижающих адгезию микроорганизмов на колоноцитах (диосмектит).

Назначение антидиарейных средств и спазмолитиков противопоказано из-за опасности развития грозного осложнения - токсической мегаколон.

У 0,4% больных с наиболее тяжелыми формами псевдомембранозного колита, несмотря на проводимую этиотропную и патогенетическую терапию, состояние прогрессивно ухудшается и возникает необходимость проведения колэктомии.

Лечение рецидивов инфекции Clostridium difficile проводят по схеме ванкомицин или метронидазол per os в течение 10-14 дней, затем: холестирамин по 4 г 3 раза в сутки в сочетании с лактобактерином по 1 г 4 раза в день в течение 3-4 нед. и ванкомицин по 125 мг через день в течение 3 нед.

Для профилактики рецидивов показано назначение лечебных дрожжей Saccharomyces boulardii по 250 мг 2 раза в сутки в течение 4 нед.

Сравнительная характеристика клинических особенностей идиопатической антибиотикоассоциированной диареи и антибиотикоассоциированной диареи, обусловленной инфекцией C. difficile, и подходов к лечению представлены в таблице 1.

Таблица 1.
Сравнительная характеристика идиопатической антибиотикоассоциированной диареи и диареи, связанной с инфекцией C. difficile

Возможность применения пробиотиков в профилактике и лечении антибиотикоассоциированной диареи

В настоящее время большое внимание уделяется изучению эффективности различных препаратов класса пробиотиков, в состав которых входят представители основной микрофлоры кишечника.

Лечебный эффект пробиотиков объясняется тем, что микроорганизмы, входящие в их состав, замещают функции собственной нормальной кишечной микрофлоры в кишечнике:

• создают неблагоприятные уcловия для размножения и жизнедеятельности патогенных микроорганизмов за счет продукции молочной кислоты, бактериоцинов;
• участвуют в синтезе витаминов В 1 , В 2 , В 3 , В 6 , В 12 , Н (биотина), РР, фолиевой киcлоты, витаминов К и Е, аскорбиновой киcлоты;
• создают благоприятные уcловия для всасывания железа, кальция, витамина D (за счет выработки молочной кислоты и снижения рН);
• лактобациллы и энтерококк в тонкой кишке осуществляют ферментативное расщепление белков, жиров и cложных углеводов (в том чиcле при лактазной недостаточности);
• выделяют ферменты, облегчающие переваривание белков у грудных детей (фосфопротеин-фосфатаза бифидобактерий участвует в метаболизме казеина молока);
• бифидум–бактерии в толстой кишке расщепляют не всосавшиеся компоненты пищи (углеводы и белки);
• участвуют в метаболизме билирубина и желчных киcлот (образовании стеркобилина, копростерина, дезоксихолевой и литохолевой киcлот; способствуют реабсорбции желчных киcлот).

Сложность организации оценки эффекта и сравнения действий различных пробиотиков заключается в том, что в настоящее время отсутствуют фармакокинетические модели для исследования у человека сложных биологических веществ, состоящих из компонентов с различной молекулярной массой и не поступающих в системный кровоток.

Все же в отношении некоторых лечебных микроорганизмов получены убедительные данные в отношении профилактики и лечения антибиотикоассоциированной диареи.

1. Saccharomyces boulardii в дозе 1 г/сут. предотвращает развитие антибиотикоассоциированной диареи у пациентов, находящихся на искусственном питании через катетер; также они предотвращают рецидивы инфекции Clostridium difficile.
2. Назначение Lactobacillus GG приводит к значительному уменьшению выраженности диареи.
3. Saccharomyces boulardii в сочетании с Enterococcus faecium или Enterococcus faecium SF68 показали себя как эффективные агенты в профилактике антибиотикоассоциированной диареи.
4. Enterococcus faecium (10 9 КОЕ/сут.) cнижает частоту развития антибиотикоассоциированной диареи с 27% до 9%.
5. Bifidobacterium longum (10 9 КОЕ/сут.) предупреждает эритромицин–ассоциированные нарушения функций желудочно–кишечного тракта.
6. При сравнительной оценке эффективности Lactobacillus GG, Saccharomyces boulardii, Lactobacillus acidophilus, Bifidobacterium lactis: все пробиотики оказались эффективнее плацебо в профилактике антибиотикоассоциированной диареи.

В качестве пробиотика для профилактики развития антибиотикоассоциированной диареи и восстановления функции кишечника после отмены антибактериального средства можно рекомендовать препарат Линекс. В состав препарата входит комбинация живых лиофилизированных молочнокислых бактерий – представителей естественной микрофлоры из разных отделов кишечника: Bifidobacterium infantis v. liberorum, Lactobacillus acidophilus, Enterococcus faecium. Для включения в состав препарата отобраны штаммы, характеризующиеся устойчивостью к большинству антибиотиков и химиотерапевтических средств и способные к дальнейшему размножению в течение нескольких поколений, даже в условиях антибактериальной терапии. В специальных исcледованиях было показано, что переноса резистентности от данных микробов к другим кишечным обитателям не происходит. Состав Линекса можно охарактеризовать как «физиологичный», поскольку в состав комбинации входят виды микробов, относящиеся к классам основных обитателей кишечника и играющие наиболее важную роль в продукции короткоцепочечных жирных кислот, обеспечении трофики эпителия, антагонизма по отношению к условно патогенной и патогенной микрофлоре. За счет включения в состав Линекса молочнокислого стрептококка (Enterococcus faecium), обладающего высокой ферментативной активностью, действие препарата распространяется также на верхние отделы кишечника.

Линекс выпускается в форме капсул, содержащих не менее 1,2х10 7 КОЕ живых лиофилизированных бактерий. Все три штамма бактерий Линекса устойчивы к воздействию агрессивной среды желудка, что позволяет им беспрепятственно достичь всех отделов кишечника, не теряя свою биологическую активность. При применении у детей раннего возраста содержимое капсулы можно развести в небольшом количестве молока или другой жидкости.

Противопоказанием к назначению Линекса служит гиперчувствительность к компонентам препарата. О передозировке Линекса сообщений нет. Побочные эффекты не зарегистрированы. Проведенные исcледования показали отсутствие тератогенного эффекта лиофилизированных бактерий. Нет сообщений о побочных эффектах использования Линекса в периоды беременности и лактации.

Нежелательные лекарственные взаимодействия Линекса не отмечены. Препарат можно применять одновременно с антибиотиками и химиотерапевтическими средствами.

Список литературы Вы можете найти на сайте rmj.ru

Инфекция Clostridium difficile - частая причина антибиотик-ассоциированной диареи. Более чем у половины инфицированных протекает бессимптомно, тем не менее, является возбудителем широкого спектра заболеваний и может привести к летальному исходу. Число новых случаев и тяжесть протекания возросли в последние годы. Самым важным модифицируемым фактором риска инфицирования C. difficile является воздействие антибиотиков; риск зависит от дозировки, возрастая с продлением курса и проведением комбинированной терапии. Инфекция C. difficile так же ассоциируется с пожилым возрастом, недавней госпитализацией, частыми сопутствующими заболеваниями, использованием блокаторов желудочной секреции, воспалительными заболеваниями кишечника и иммуносупрессией. Среди молодого здорового населения заболевание получило большее распространение во внебольничных условиях. Для диагностики используется тест, основанный на амплификации нуклеиновых кислот и метод ИФА для определения токсина, независимо или совместно. Лечение, по возможности, включает прерывание курса провоцирующего антибиотика. При мягком течение инфекции C. difficile назначается метронидазол перорально; при тяжелом течении необходимо назначение перорального приема ванкомицина. Эффективной альтернативой может быть фидаксомицин. При повторном инфицировании проводится лечение в зависимости от тяжести течения. При рецидиве эффективным является пульс-терапия и постепенное снижение дозировки ванкомицина. Профилактика включает тщательное мытье рук и назначение необходимого антибиотика. Пробиотики препятствуют развитию антибиотик-ассоциированной диареи, но прием пробиотиков не рекомендуется в качестве специфической профилактики инфекции C. difficile.

Clostridium difficile относится к грам-положительным анаэробным бактериям, передающимся от человека человеку фекально-оральным путем. Является причиной антибиотик-ассоциированной диареи в 15-25% случаев. 1 Инфекция C. difficile определяется наличием, как минимум, трехкратного жидкого стула в течение 24 часов и положительным тестом на токсин C. difficile или эндоскопическим подтверждением наличия псевдомембранозного колита. 2 В среднем, у 7 - 26% пациентов учреждений экстренной медицинской помощи выявляется C. difficile; инфекция протекает бессимптомно более чем у половины пациентов. 2

Число новых случаев и тяжесть течения инфекции C. difficile растет. В 2005 году, количество новых случаев в учреждениях экстренной медицинской помощи в США достигло 84 на 100000 человек, то есть вдвое больше, по сравнению с данными за 1996 год. 3 Смертность возросла от, приблизительно, 0,5 смертельных случаев на 100000 человек в 1999 году до 2,0 смертельных случаев на 100000 человек в 2006 году. Процент смертности был так же выше 6,9% инфицированных C. difficile во время внутрибольничной вспышки в Канаде. 2,4 В увеличении уровня заболеваемости и усилении тяжести течения заболевания частичную роль играет штамм BI/NAP1/027, являющийся более токсичным и крайне устойчивым к фторхинолонам. Инфекция C. difficile чаще встречается во внутрибольничных условиях у пожилых и ослабленных пациентов, но так же затрагивает молодые и здоровые группы населения во внебольничных условиях. В ходе недавнего исследования, проведенном в штате Миннесота, было выявлено 41% внебольничных случаев инфекции C. difficile, 5

Факторы риска
К факторам риска развития инфекции C. difficile относится возраст старше 64 лет, недавняя госпитализация, употребление антибиотиков, множественные сопутствующие заболевания, употребление блокаторов желудочной секреции, перенесенные операции на желудочно-кишечном тракте, воспалительные заболевания кишечника и иммуносупрессия. 6,7 Риск инфицирования возрастает, приблизительно, на 2% за каждый год старше 18 лет. 8,9 Инфекция не характерна для детского возраста, но может встречаться среди детей. Пациенты с внебольничной формой инфекции моложе, чаще женщины, с меньшим количеством сопутствующих заболеваний, в меньшей степени подвержены к развитию тяжелой формы и чаще не принимавшие антибиотики. 5 Употребление антибиотиков является наиболее важным модифицируемым фактором риска. Несмотря на то, что даже однократное употребление антибиотиков в профилактических целях может вызвать развитие инфекции C. difficile, риск возрастает с увеличением количества, дозировок и курсов препаратов.

Диагноз
КОГДА ПОКАЗАНА ЛАБОРАТОРНАЯ ДИАГНОСТИКА?
Проведение анализов на C. difficile нужно рассматривать у пациентов при наличии, как минимум, трехкратного жидкого стула в течение 24 часов.

ОБОБЩЕНИЕ ФАКТИЧЕСКИХ ДАННЫХ
Следует опросить пациентов об использовании антибиотиков в последние 3 месяца, включая единичные периоперационныые назначения. Симптомы варьируют от легкой диареи до молниеносного колита, осложненного токсическим мегалоколоном, перфорацией кишечника и сепсисом. У менее, чем половины пациентов с инфекцией C. difficile отмечается лихорадка, дискомфорт в животе или лейкоцитоз. Несмотря на то, что скрытая кровь может присутствовать в стуле, мелена и наличие неизмененной крови в стуле не характерны. 2 Кишечная непроходимость является крайне редким проявлением инфекции C. difficile. 10 В гайдлайнах Американского колледжа гастроэнтерологии рекомендуется тестировать всех пациентов, госпитализированных с обострением воспалительной болезни кишечника. 11

КАК ПРОВОДИТСЯ ДИАГНОСТИКА?
Диагноз инфекции C. difficile главным образом клинический, тем не менее, существуют различные лабораторные тесты. Врачи должны быть знакомы с методами лабораторной диагностики. Для единичного случая заболевания диагностика проводится однократно, так как дальнейшее тестирование не увеличивает диагностической точности и может дать ложноположительные результаты 12,13

ОБОБЩЕНИЕ ФАКТИЧЕСКИХ ДАННЫХ
Многие пациенты являются носителями C. difficile, но симптомы появляются только при выработке токсина. Для уменьшения количества ложноположительных результатов важен правильный подбор пациентов для диагностики. В одном из исследований был продемонстрирован нецелесообразный выбор пациентов (отсутствие диареи или недавнее использование слабительных) для проведения лабораторных исследований с целью выявления C. difficile 14

ИФА широко используется в качестве экспресс-метода с целью выявления токсинов, продуцируемых C. difficile. Метод обладает высокой специфичностью 83-98% , но более низкой чувствительностью 75-95% , так как при низком уровне токсина возможен ложноотрицательный результат 11 Вследствие этого, по рекомендации Американского колледжа гастроэнтерологии, многие учреждения переключились на использование более чувствительного и специфичного метода амплификации нуклеиновых кислот, включающий ПЦР 11 В недавних исследованиях было продемонстрировано значительное увеличение случаев инфекции C. difficile при переходе от одноэтапной стратегии с использованием ИФА к методам амплификации нуклеиновых кислот 15 Такой подход вызывает беспокойства в отношении того, что рост заболеваемости связан с наличием менее тяжелых или субклинических случаев, а так же носительства, при котором диарея вызвана другими причинами. Своевременное выявление методом амплификации нуклеиновых кислот позволяет вовремя изолировать пациента и провести лечение инфекции C. difficile, а так же устранить необходимость повторного анализа.

Альтернативой одноэтапному подходу с применением методов амплификации нуклеиновых кислот или ИФА является многоэтапный протокол, в котором проводится чувствительный экспресс-тест на определение антигена глутаматдегидрогеназы, продуцируемого всеми изолятами C. Difficile. 16 При положительном результате проводится анализ на наличие токсина в образцах при помощи упомянутых ранее тестов Последующие исследования необходимы с целью уточнения дальнейшей стратегии диагностики, способствующей наиболее благоприятным исходам. 11,16,17

Повторный поиск токсина после исчезновения симптомов нецелесообразен, так как выработка токсина возможна после исчезновения клинических проявлений. 2

Лечение
ЛУЧШИЙ ПОДХОД К ВЫБОРУ ПРЕПАРАТА ПРИ ВПЕРВЫЕ ВЫЯВЛЕННОМ ЗАБОЛЕВАНИИ
Лечение включает прерывание курса провоцирующего антибиотика, если нет необходимости в продлении курса, или доступен альтернативный вариант. Американское общество эпидемиологии здравоохранения рекомендует пероральный прием метронидазола при мягком течении заболевания. В случаях с тяжелым течением предпочтителен пероральный прием ванкомицина. 2,18

ОБОБЩЕНИЕ ФАКТИЧЕСКИХ ДАННЫХ
Капсулы ванкомицина дороже по сравнению с метронидазолом, но в качестве дешёвой альтернативы возможно использовать перорально раствор для внутривенного введения. 19

При инфекции C. difficile, осложненной кишечной непроходимостью, рекомендован прием ванкомицина в высоких дозах 500 мг 4 раза в день, несмотря на скудные данные в пользу использования высоких дозировок. 2 Возможно комбинирование внутривенного введения метронидазола с пероральным приемом ванкомицина при тяжелом течении заболевания. Кроме того, возможно применение клизмы с ванкомицином.

Было проведено рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование по сравнению перорального приема ванкомицина (125 мг 4 раза в день) с пероральным приемом метронидазола (250 мг 4 раза в день), с разделением пациентов на группы по степени тяжести. 18 Тяжелая форма определялась наличием двух критериев из нижеперечисленных: возраст старше 60 лет, температура выше 38,3°C, уровень альбумина ниже 25 г/л или уровень лейкоцитов выше 15х10 9 /л за 48 часов от начала проведения исследования. Тяжелая инфекция так же включала эндоскопическое подтверждение псевдомембранозного колита или проведение лечения в отделении интенсивной терапии. Метронидазол и ванкомицин показали одинаковую эффективность при мягком течении заболевания, в то время как, ванкомицин стал препаратом выбора при тяжелой инфекции.

Препарат фидаксомицин (Дифицид) имеет узкий спектр активности, не оказывает влияния на нормальную микрофлору кишечника, а так же обладает высокой бактерицидной активностью в отношении C. difficile, включая штамм BI/NAP1/027. 20 Было проведено рандомизированное исследование по сравнению фидаксомицина (200 мг 2 раза вдень) с ванкомицином (125 мг 4 раза в день) для приема внутрь в течение 10 дней. 21 Фидаксомицин не уступил ванкомицину по уровню клинического выздоровления (88,2% и 89,8% соответственно). Фидаксомицин показал более низкую частоту рецидивов (15,4% против 25,3% соответственно), но одинаковую частоту рецидивов для штамма BI/NAP1/027. Фидаксомицин оказался эффективным при лечении инфекции C. difficile, но для определения роли этого препарата в терапии необходимо проведение большего количества исследований.

В таблице 1 приводится сравнение схем приема антибиотиков для лечения инфекции C. Difficile. 19

КАК СЛЕДУЕТ ПРОВОДИТЬ ЛЕЧЕНИЕ ПРИ РЕЦИДИВИРУЮЩЕЙ ИНФЕКЦИИ?

При первом рецидиве и мягком течении назначается метронидазол или ванкомицин, но при тяжелом течении назначается ванкомицин. 18 При повторном инфицировании эффективным является пульс-терапия и постепенное снижение дозировки ванкомицина. 22 Трансплантация кишечной флоры так же приводит к разрешению у большинства пациентов с повторной инфекцией.

ОБОБЩЕНИЕ ФАКТИЧЕСКИХ ДАННЫХ

В течение 60 дней рецидивы возникают у 20-30% пациентов, перенесших инфекцию C. difficile. Похожие значения уровня рецидивов имеют место при лечении ванкомицином или метронидазолом. Повторный курс любого из препаратов при повторной инфекции не увеличивает риск последующего рецидивирования 22,23 Не следует назначать метронидазол при последующих рецидивах в связи с риском развития нейротоксического эффекта. 2 Типичная схема дозирования ванкомицина включает 125 мг 4 раза в день в течение 10-14 дней, 125 мг 2 раза в день в течение 1 недели, 125 мг каждые 2 или 3 дня в течение 2-8 недель.

Не следует использовать энтеросорбенты, такие как холестирамин, так как они снижают антимикробную концентрацию ванкомицина и метронидазола в кишечнике. 24,25

Процедура трансплантации кишечной флоры или фекальной бактериотерапии включает инъекции стула здорового донора в кишечный тракт пациента при рецидивирующей инфекции C. difficile. На основе стандартизированного анализа обзора статей было выявлено, что благодаря проведению фекальной бактериотерапии удалось предотвратить повторное развитие инфекции у 92% пациентов из 317 принимавших участие в 27 клинических исследованиях. 26 Результаты отличались технически, и значительных неблагоприятных эффектов отмечено не было. В повторном исследовании с участием 77 пациентов в течение более, чем 17 месяцев, было показано, что в 91% случаев разрешение произошло в течение 90 дней. 27 В рандомизированном исследовании с участием 41 пациентов с, как минимум, одним рецидивом, было показано, что при трансплантации флоры было достигнуто излечение в 81% случаев, по сравнению с 31%, получающих только ванкомицин и 23% пациентов, получающих ванкомицин с промыванием кишечника. 28

Профилактика
КАК ВРАЧИ РЕГУЛИРУЮТ ИСПОЛЬЗОВАНИЕ АНТИБИОТИКОВ ДЛЯ ПРЕДОТВРАЩЕНИЯ РАЗВИТИЯ ИНФЕКЦИИ C. DIFFICILE?
Рекомендуется минимизация частоты и длительности проведения антимикробной терапии и количества назначаемых препаратов, а так же введение программы планирования антимикробной терапии 2

ОБОБЩЕНИЕ ФАКТИЧЕСКИХ ДАННЫХ
В гайдлайнах Американского общества эпидемиологии здравоохранения и Американского общества по изучению инфекционных болезней указано, что ограничение использования цефалоспоринов и клиндамицина, за исключением хирургической профилактики, может предотвратить развитие инфекции C. difficile 2

СПОСОБСТВУЮТ ЛИ ГИГИЕНА РУК И СОБЛЮДЕНИЕ КОНТАКТНОЙ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЮ ИНФЕКЦИИ C. DIFFICILE?
Нужно регулярно мыть руки с мылом или хлоргексидином и соблюдать меры барьерной предосторожности для профилактики передачи инфекции C. difficile.

ОБОБЩЕНИЕ ФАКТИЧЕСКИХ ДАННЫХ
Сотрудники здравоохранения и посетители, вступающие в контакт с инфицированными пациентами должны мыть руки. 2 Мытье рук с мылом эффективнее использования антибактериального геля для рук и антисептических салфеток, так как спирт не убивает споры C. Difficile. 2,29,30 Антибактериальное мыло и хлоргексидин одинаково эффективны. 31 Нужно использовать перчатки, одноразовые градусники и спорицидные дезинфицирующие средства. 2 Рекомендуется ношение халата и изоляция зараженных пациентов. 2,32

Меры контактной предосторожности нужно рассматривать для пациентов, перенесших инфекцию C. difficile, так как контаминация кожи и выделение возбудителя может продолжаться в течение недель после прекращения диареи. 33 Существуют различные данные относительно проведения диагностики и лечения бессимптомной формы инфекции C. difficile, но такая практика является общепринятой.

ЭФФЕКТИВНО ЛИ ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ПРОБИОТИКОВ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ ИНФЕКЦИИ C. DIFFICILE?
Использование пробиотиков с целью снижения риска первичного развития инфекции C. difficile не рекомендовано Американским обществом эпидемиологии здравоохранения и Американским обществом по изучению инфекционных болезней. 2 Однако, недавние рандомизированные исследования и мета-анализы выявили снижение уровня развития антибиотик-ассоциированной диареи и возможность снижения уровня развития C. difficile-ассоциированной диареи у детей и взрослых, моложе 65 лет, при приеме пробиотиков, как в стационаре, так и амбулаторно. 34-40

ОБОБЩЕНИЕ ФАКТИЧЕСКИХ ДАННЫХ
Было проведено рандомизированное исследование с участием 135 пациентов применения пробиотиков, содержащих Lactobacillus casei, Lactobacillus bulgaricus и Streptococcus thermophiles. Через 4 недели ни у одного из пациентов, принимавших пробиотики, не наблюдалось развитие инфекции C. difficile по сравнению с 17% пациентов, принимавших плацебо (число пролеченных больных на одного излеченного (ЧБНЛ) = 6)

В другом исследовании с участием 225 взрослых лиц проводилось сравнение приема антибиотиков, 2х капсул пробиотика, содержащего 50 млн колониеобразующих единиц Lactobacillus acidophilus и L. Casei, одной капсулы пробиотика и плацебо 35 Прием пробиотиков или плацебо начинался в течение 36 часов от начала приема антибиотиков и прекращался через пять дней после отмены антибиотика. Процент случаев инфекции C. difficile спустя три недели после завершения вмешательства составил 1,2% в группе, принимающей высокую дозу пробиотика (ЧБНЛ = 4), 9,4% в группе с низкой дозой пробиотика (ЧБНЛ = 7) и 23,8% в группе плацебо. При проведении обоих исследований неблагоприятных эффектов отмечено не было. 34,35

Мета-анализ 63-х рандомизированных контролируемых исследований выявил статистически значимое уменьшение случаев антибиотик-ассоциированной диареи у пациентов, принимающих пробиотики (ЧБНЛ =13). 36 Однако, такой анализ не смог бы определить, была ли диарея вызвана инфекцией C. difficile. Другой мета-анализ 20-ти рандомизированных контролируемых исследований показал снижение риска C. difficile-ассоциированной диареи на 66% у взрослых и детей при приеме пробиотиков. Между видами пробиотиков не проводилось различия, и в исследованиях с использованием различных видов по сравнению с использованием одного вида пробиотиков были достигнуты более надежные результаты, хотя, в обоих случаях был показан статистически значимый прогресс. В группах приема пробиотиков был отмечен меньший уровень развития неблагоприятных эффектов по сравнению с группами плацебо. 41

В третьем мета-анализе 84-х исследований была проведена оценка эффекта пробиотиков в профилактике различных заболеваний ЖКТ, при которых происходило развитие инфекции C. difficile. Выраженный положительный эффект наблюдался в 37% исследований, в то время, как в 63% исследований положительный эффект от приема пробиотиков отсутствовал. Суммарная оценка эффективности пробиотиков показала значительное снижение риска 42% в профилактики или лечении заболеваний ЖКТ. Восемь видов пробиотиков показали свою эффективность, но различий между отдельными видами и различными лекарственными формами отмечено не было. Дети, в т.ч. до 2-х лет, имели положительных эффект от проведенной терапии, а длительное лечение (9-240 недел) оказалось более эффективным, чем краткосрочное лечение 3-4 недели 37

В кохрановском обзоре 23-х исследований с участием детей и взрослых, госпитализированных и амбулаторно, принимавших антибиотики, было показано снижения риска развития C. difficile-ассоциированной диареи при приеме пробиотиков на 64% (ЧБНЛ=29). Пробиотики так же снизили риск развития неблагоприятных эффектов, таких как нарушения вкуса, спазмы, метеоризм, тошнота и повышение температуры на 20%. Значительных различий в количестве случаев инфекции C. difficile отмечено не был.о 38 В другом обзоре 15-ти исследований была проведена оценка профилактики антибиотик-ассоциированной диареи у детей, принимавших антибиотики, в стационаре и амбулаторно. Суммирование результатов показало снижение количества случаев диареи на 48% (ЧБНЛ=7 при высоких дозах пробиотика). Была отмечена значительная разнородность культур пробиотиков, доз, длительности курсов и качества исследований. 39

Оценка эффективности высокой дозировки пробиотика (лактобактерии+бифидобактерии) для профилактики антибиотик-асоциированной диареи (включая C. difficile-ассоциированную диарею) была проведена в недавнем рандомизированном, плацебо-контролируемом исследовании с участием госпитализированных пациентов старше 65 лет (N=2,981). Число случаев C. difficile-ассоциированной диареи был ниже в группе, получавшей препараты (0,8% по сравнению с 1,2% в группе плацебо); однако, это не имело статистического значения. Следует отметить, что образцы стула не были получены, примерно, у 40% участников, в связи непродолжительной диареей, из-за чего, возможно, несколько случаев инфекции C. difficile были пропущены. 40