Влияние производных адамантана с различными характерами заместителей на индуцированную агрегацию - дипломная работа. О веществе по существу: адамантан и римантадин Реакции по мостиковым положениям

Как вы уже знаете, с марта месяца один из нас начал вести постоянную рубрику в любимом журнале нашего детства - "Химии и жизни". Нынешний текст - о веществе, ставшем химической "подписью" автора - и основой некоторых очень распространенных противовирусных препаратов. Так что этот пост и о истории адамантана, и о истории римантадина

Мне кажется, что в наше время пора вводить вместо советской аббревиатуры ФИО расширенную версию ФИОН: «фамилия-имя-отчество-ник». Признаюсь, есть ник и у меня. Многие в Сети знают меня под ником adamanta (ну или под более панибратским damantych). Это слово возникло еще в те далекие годы, когда я был настоящим химиком. На самом деле я хотел завести себе ник adamantan в честь
красивого углеводорода, да и греческое слово «неодолимый» манило, но в бумажной анкете было всего восемь окошек для букв... Я до сих пор использую в качестве ника эту безупречную молекулу, уникальную тем, что ее структура, с одной стороны, жесткая, а с другой - лишена всех возможных пространственных напряжений, которые бывают свойственны многим циклическим молекулам.

21-27 сентября 1924 года в Инсбруке
состоялся крупный конгресс естествоиспытателей. В числе прочих на нем выступил некий химик по фамилии Деккер (в отчете о конгрессе, опубликованном в авторитетном журнале «Angewante
Chemie», он фигурирует только как H.Decker из Йены) с докладом «Пути синтеза алмаза». В этом докладе он рассматривал возможности синтеза углеводородов со структурой, подобной
атомной решетке алмаза, и предсказывал, что молекулы со 100-200 атомами
углерода будут уже сильно напоминать алмаз. Тут-то он и упомянул молекулу
«декатерпена» С 10 Н 16 , несколько удивляясь тому, что она еще не синтезирована.
Так впервые попал в поле зрения химиков еще гипотетический углеводород адамантан.

Любопытнее всего то, что вещество с точно такой же структурой было известно уже очень давно. Подобное вещество синтезировал еще великий Александр Бутлеров в 1859 году взаимодействием аммиака и формальдегида. Называется оно уротропин, или гексаметилентетрамин. Правда, в структурных узлах этой молекулы находятся не атомы углерода, а атомы азота.

Александр Бутлеров

Уротропин

Это вещество до сих пор хорошо известно и используется в быту. Большинство его знает как сухое горючее, медики применяют его как антисептик и называют «метенамин». Кстати, это один из немногих случаев, когда использующийся сейчас синтетический медицинский препарат имеет более чем вековую историю применения.

Но вернемся к нашим адамантанам. В том же 1924 году знаменитый немецкий химик Ганс Меервейн (автор знаменитого реагента своего имени, тетрафторобората триэтилоксония) таки предпринял попытку синтезировать «декатерпен». Он заставил прореагировать формальдегид с малоновым эфиром в присутствии пиперидина. Однако получилось вещество, которое оказалось не совсем адамантаном, и получило название «эфир Меервейна».

Ганс Меервейн

Эфир Меервейна

В 1933 году интерес к адамантану возрос еще больше, поскольку чистое вещество нашли в природе - в нефти. Чешские нефтехимики Ланда и Махачек выделили его из продуктов Годонинского месторождения. Попытки синтеза продолжились, но еще восемь лет ничего не получалось. В качестве примера неудачной попытки можно привести вариант синтеза из флороглюцина и циклогексанона.

В год начала Великой Отечественной войны в дело вступил будущий нобелевский лауреат, хорватско-швейцарский химик (тогда он еще не переехал в Цюрих) Владимир Прелог. Он обратился к неудаче Ганса Меервейна и продолжил «колдовать» с результатом его синтеза. В итоге в четыре стадии и с выходом менее процента получился первый в мире синтетический адамантан.

Владимир Прелог

Синтез Прелога

То, что адамантан синтезировал именно Прелог, очень символично. Ведь именно он стал основателем современной стереохимии, человеком, который навел порядок в химической номенклатуре оптически активных веществ. Адамантан же примечателен не только своей структурой - он оказался первым веществом с хиральным центром вне самой молекулы. Ведь вся молекула адамантана подобна одному атому углерода. Если «повесить» (без кавычек?) на нее четыре разных заместителя у третичных атомов углерода, то они расположатся по вершинам воображаемого тетраэдра, и молекула будет несовместима со своим зеркальным отображением. В 1969 году такие соединения были получены и разделены на оптические изомеры. А называть их стали по возникшей между 1941 и 1969 годом системе Кана - Ингольда - Прелога, в создании которой самое активное участие принял человек, впервые синтезировавший адамантан.

У производных адамантана могут быть оптические изомеры

Но мы до сих пор ничего не сказали о практической пользе таких молекул. Прошло чуть более четверти века со дня первого синтеза адамантана, и его простенькое производное - аминоадамантан, или амантадин, - стали использовать в качестве противовирусного средство.

амантадин

Оказалось, что эта небольшая молекула весьма опасна для вируса гриппа. Чуть позже выяснилось, что амантадин неплохо снимает симптомы паркинсонизма - быстрее леводопы и с минимумом побочных эффектов. В этих направлениях и поныне развивается фармакохимия адамантанов. Два самых известных препарата адамантана как раз относятся к этим направлениям.

Первый - римантадин. Это тоже однозамещенный адамантан, к которому прикреплена группа CH3CHNH2. Его начали тестировать как противовирусное средство еще до амантадина (если первый получили в 1967 году, то римантадин - еще в 1963-м). Его до сих пор активно используют против самых разных вирусов - от гриппа А и герпеса до клещевого энцефалита. Он подавляет репродукцию вирусов на начальном этапе - сразу после проникновения их в клетку.

Римантадин

Второй - мемантин. Как можно понять из названия, этот препарат воздействует на память. Он действительно улучшает ее у пациентов с болезнью Альцгеймера, но мемантин пытаются приспособить и к лечению других видов деменций.

Мемантин

Так что адамантан, ставший почти случайно моей химической подписью, - не только безупречная по форме молекула, но интересное и полезное вещество с яркой биографией.

Уникальная структура лиганд-связывающих участков семикратно пересекающих мембрану рецепторов позволяет связывать лиганды различной природы и молекулярной массы в широком диапазоне от 32 для Ca2+ до более чем 102 кДа для гликопротеинов.

Большинство обычных низкомолекулярных гормонов (типа адреналина и ацетилхолина) связывается с участками внутри гидрофобного ядра (a). Пептидные и белковые лиганды присоединяются к внешней поверхности рецептора (b, c). Некоторые лиганды низкого молекулярного веса, Ca2+ и аминокислоты (глутамат, ГАМК) связываются с длинными участками на N-конце, индуцируя их переход в новую конформацию, в которой длинный участок взаимодействует с рецептором (d). В случае рецепторов, активируемых отрезающей протеазой (e), новый N-конец действует как автолиганд. Отрезанный пептид может также взаимодействовать с другим рецептором.

1.3. Биологическая активность производных адамантана

Производные адамантана как физиологически активные вещества находят широкое применение с 70-х годов XX века . Сам адамантан (трициклодекан, С10Н16) принадлежит к числу трициклических нафтенов мостикового типа (рис. 6).

Рис. 6. Структура молекулы адамантана.

Молекула его состоит из трёх конденсированных циклогексановых колец в конформации кресла. Пространственная модель молекулы адамантана – высокосимметричная конструкция с малой поверхностью и незначительными силами межмолекулярного взаимодействия в кристаллической решётке . Из всех трициклических углеводородов адамантан наиболее устойчив, что объясняется тетраэдрической направленностью связей всех атомов углерода и их фиксированным положением.

Биологическая активность производных адамантана обусловлена симметрией и объёмностью пространственного строения, значительной липофильностью жёсткого углеводородного каркаса адамантана, что позволяет им легко проникать через биологические мембраны . Поэтому модификация органических соединений с помощью адамантильного радикала значительно изменяет их биологическую активность, нередко усиливая её. С помощью метода спиновых меток было показано, что адамантан, попадая в липидный бислой, способен разрушать гексагональную упаковку метиленовых группировок, характерную для двойного слоя фосфолипидов, и нарушать осевое расположение алкильных цепей фосфолипидов, модифицируя тем самым функциональные свойства клеточных мембран . Принимая во внимание важность порядка расположения метиленовых групп липидов биологических мембран как фактора функционирования связанных с мембранами ферментов, можно отметить косвенное влияние адамантана на их активность.

На данный момент синтезировано более 1000 новых производных адамантана. Фармакологическое изучение показало наличие среди них веществ, обладающих выраженной психотропной, иммунотропной, противовирусной, курареподобной, антикаталептической, противоаллергической активностями, а также соединений, влияющих на ферментативную систему печени . Амиды адамантанкарбоновых кислот проявляют антибактериальную активность .

Есть данные о результатах модификации молекулы энкефалина аминокислотами ряда адамантана. Введённый в положение 5 молекулы энкефалина (S)-адамантилаланин придаёт опиоидному пептиду резистентность по отношению к ферментам, легко разрушающим немодифицированный энкефалин (химотрипсин, проназа, нейтральная протеаза, термолизин) .

Показано, что физиологической активностью обладают азотсодержащие производные. Первым в медицинскую практику в 1966 г. вошёл гидрохлорид 1-аминоадамантана, обладающий противовирусной активностью в отношении штаммов вирусов типа А2, его фирменные названия: мидантан, симметрел, амантадин. Эти препараты используются для профилактики респираторных заболеваний, т. к. обладают способностью блокировать проникновение вируса в клетку. Предполагают, что данные препараты способны работать на начальных этапах репродукции вируса, блокируя синтез вирусоспецифичных РНК . Противовирусная активность некоторых аминопроизводных адамантана связана с их способностью ингибировать ПК С . Ремантадин (полирем, флумадин), как липофильное слабое основание способен повышать рН эндосомального содержимого и препятствовать депротеинизации вируса .

В клинической практике для лечения вирусных заболеваний применяются также такие препараты, как ацикловир (виролекс, герпесин, зовиракс, лизавир, суправиран), диданозин, фоскарнет (триаптен), ганцикловир (цимевен), ламивудин, рибавирин (виразол, рибамидил), ставудин, трифлуридин, видарабин, зальцитабин (хивид), зидовудин (азидотимидин, ретровир) . Однако, у большинства этих препаратов относительно узкий спектр противовирусного действия, их недостатком является наличие разнообразных побочных реакций, появление резистентных штаммов вирусов и др. .

Противовирусной активностью в отношении штаммов вирусов типа А2 обладают и производные алкиладамантанов: 1-гидрокси-3,5диметил-7-этиладамантан, 1-метокси-3,5диметиладамантан, которые, в отличие от мидантана, показали высокую противовирусную активность и в отношении штаммов strains of rhino viruses и herpes simplex . Ряд гидрокси-, галоген- и меркаптопроизводных амидов адамантана тоже обладают противовирусной активностью .

Показано, что амантадин способен препятствовать развитию очагов саркомы на зародышевой культуре, другие производные адамантана могут служить снотворными средствами, антималярийными препаратами, инсектицидами . В экспериментах с использованием ВИЧ-инфицированных человеческих лимфобластоидных клеток показано, что некоторые производные адамантана обладают анти-ВИЧ-активностью . Мидантан используется в неврологической клинике для лечения болезни Паркинсона и паркинсонического синдрома. Подобную активность проявляют хлорангидриды 3,5,7-алкилзамещённых 1-аминоадамантанов, некоторые из которых обладают антагонистическими дофамину свойствами. Некоторые четвертичные аммониевые основания с 2-адамантильным радикалом способны действовать как миорелаксанты периферического действия (курареподобная активность). Производные 1-аминоадамантана и 3,3-диамино-1,1-диадамантила противокаталептически активны, бактериостатическое влияние оказывают адамантанкарбоновые кислоты и фосфаты адамантантиолов и их производных. Диалкиламиновые эфиры адамантантиокарбоновой кислоты проявляют бактерицидную, фунгицидную, гербицидную активность . Натриевая соль β-(1-адамантан)-пропионовой кислоты обладает желчегонным действием. 1-адамантиламмоний-β-хлорэтилоксаминоат и некоторые другие производные адамантана типа 1-AdCH2OCH2CH(OH)CH2NRR΄ обладают анестезирующим действием .

Антибактериальное действие, сравнимое с антибактериальным препаратом 5-нитро-8-гидроксихинолином, оказывают N-(нитрофенил)-адамантил-карбоксамиды и адамантилзамещённые N-(1-метилпиридиний)йодиды .

Перфторированный адамантан применяется в качестве компонента искусственной крови . Есть данные об антиагрегационной способности производных адамантана по отношению к различным путям агрегации тромбоцитов .

Содержание статьи

АДАМАНТАН – трицикличесий мостиковый углеводород состава С 10 H 16 , молекула которого состоит из трех циклогексановых колец; пространственное расположение атомов углерода в молекуле адамантана то же, что и в кристаллической решетке алмаза. Согласно систематической номенклатуре, адамантан следует называть – трицикло деканом.

Обычно адамантан изображают одним из следующих способов:

В органической химии существует небольшое число веществ, которые вызывали громадный интерес химиков всего мира. Среди подобных соединений – структуры бензола, ферроцена, карборана, фуллеренов и адамантана, есть и другие молекулярные структуры, вызывавшие и вызывающие интерес химиков-органиков. Вероятно, это во многом обусловлено необычностью структуры самих молекул, особенно высокой степенью их симметрии.

Строение адамантана.

Углеродный скелет молекулы адамантана подобен структурной единице алмаза.

Именно поэтому название «адамантан» произошло от греческого «adamas» – алмаз. Экспериментально полученные структурные характеристики адамантана:

Подобная структура сохраняется практически у всех производных адамантана, что обусловлено высокой устойчивостью адамантанового каркаса. Адамантан – родоначальник гомологического ряда семейства углеводородов алмазоподобного строения диамантана, триамантана и т.д.:

На основе химии адамантана возникла и развилась одна из областей современной органической химии – химия органических полиэдранов.

Адамантан, несмотря на небольшую молекулярную массу, обладает необычно высокой для насыщенных углеводородов температурой плавления – 269° С. Эта аномально высокая температура обусловлена высокой симметрией жесткой алмазоподобной молекулы адамантана. Вместе с тем, относительно слабое межмолекулярное взаимодействие в кристаллической решетке приводит к тому, что углеводород легко возгоняется, частично – уже при комнатной температуре.

В отличие от самого адамантана, его алкилзамещенные плавятся при гораздо более низких температурах (1-метиладамантан – при 103° С, а 1-этиладамантан – при –58° С) вследствие нарушения симметрии молекулы и увеличения колебательной и вращательной подвижности ее звеньев.

Несмотря на отсутствие в адамантане асимметрического атома углерода (атома углерода, связанного с четырьмя различными заместителями, расположенными в вершинах тетраэдра), производные адамантана, содержащие четыре различных заместителя в узловых положениях, оптически активны. Центр молекулы таких производных адамантана выполняет роль гипотетического асимметрического атома углерода.

В данном случае оптическая активность обусловлена возникновением особого типа асимметрии – асимметрии молекулярного тетраэдра. Величина оптического вращения для таких соединений невелика и редко превышает 1°.

Помимо оптической, для замещенных адамантанов характерна структурная изомерия , в зависимости от того к узловому или к мостиковому атому углерода присоединен заместитель. Например, возможны 1- и 2- пропиладамантаны, соответственно:

Для дизамещенных производных адамантана с одним мостиковым заместителем пространственная ориентация этого заместителя может быть аксиальной (а ) или экваториальной (е ), в зависимости от расположения заместителя по отношению к плоскости общего для обоих заместителей циклогексанового кольца (на рисунке выделено жирным) или ее можно обозначить как цис- и транс-. Например, для 1,3-дибромадамантана, возможны два изомера: 1,3 а -дибромадамантан и 1,3 е -дибромадамантан, соответственно:

Получение адамантана и его алкилпрозводных

Единственным природным продуктом, содержащим адамантан и его гомологи, является нефть. Впервые адамантан был получен при исследовании нефти Годонинского месторождения (бывшая Чехословакия) в 1933 С.Ландой и В.Махачеком. Однако вследствие низкого содержания адамантана в нефти (оно обычно не превышает 0,001% масс.) получение его из этого сырья нецелесообразно. Количество адамантана в различных видах нефти зависит от ее химической природы нефти. Наиболее высое содержание адамантана в нефти нафтенового типа. Напротив, парафинистая нефть содержит адамантан в значительно меньших количествах. В нефти есть и алкильные производные адамантана, в частности, 1-метил, 2-метиладамантаны и 1-этиладамантан.

Так как выделение адамантана из нефти осложнено его низким содержанием, были разработаны методы химического синтеза этого вещества.

Впервые адамантан синтетическим путем удалось получить в 1941 швейцарцу Прелогу по следующей схеме:

Однако общий выход адамантана составил всего 1,5 %. Были предложены улучшенные варианты вышеприведенного синтеза, но сложность синтеза, а также практическая невозможность синтеза замещенных адамантанов, ограничивает препаративную ценность этого метода.

Промышленно пригодный метод синтеза адамантана из легко доступного сырья был предложен и осуществлен Шлейером в 1957. Метод заключается в каталитической изомеризации трициклического углеводорода (по систематической номенклатуре – трицикло декана) в адамантан:

Метод практически интересен, поскольку циклопентадиен – вполне доступное вещество, (его получают при крекинге нефтяных фракций как побочный продукт) и легко димеризуется. В зависимости от применяемого катализатора выходы адамантана изменяются в широком интервале. В качестве катализаторов могут применяться различные сильные кислоты Льюиса , такие как AlCl 3 , SbF 5 . Выходы колеблются от 15 до 40%.

Этот метод пригоден и для синтетического получения различных алкил замещенных адамантанов:

Характерно, что наличие алкильных групп существенно увеличивает выход конечных продуктов изомеризации.

Высокий выход алкиладамантанов получают при изомеризации (над галогенидами алюминия или комплексами на их основе) трициклических пергидроароматических углеводородов состава С 12 –С 14: пергидроаценафтена, пергидрофлуорена, пергидроантрацена и других углеводородов.

Выход в последней реакции составляет 96%.

Доступность исходных соединений (соответствующие ароматические углеводороды в значительных количествах легко выделяются из жидких продуктов коксования каменного угля), высокий выход конечных продуктов изомеризации делают этот метод промышленно привлекательным.

В описанных методах жидкофазной каталитической изомеризации применяются катализаторы (AlCl 3 , SbF 5), которые обладают рядом существенных недостатков: повышенная коррозионная активность, нестабильность, невозможность регенерации, образование в процессе реакции значительных количеств смолы. Это послужило поводом для исследования изомерных превращений полициклоалканов с использованием стабильных гетерогенных катализаторов кислотного типа, получаемых на основе оксидов металлов. Были предложены катализаторы на базе оксида алюминия, которые позволяют получать алкиладамантаны с выходами до 70%.

Каталитические методы изомеризации полициклоалканов – эффективные методы получения углеводородов ряда адамантана, многие из них имеют препаративное значение, а процесс получения адамантана изомеризацией гидрированного димера циклопентадиена реализуется в промышленном масштабе.

Однако по мере повышения молекулярной массы и увеличения числа циклов в исходном углеводороде скорость перегруппировки в адамантаноидные углеводороды замедляется. В ряде случаев методы изомеризации не дают желаемого результата. Так, с их помощью нельзя получить 2-замещенные алкил- и ариладамантаны, кроме того, продукты реакции, как правило, состоят из смеси нескольких изомеров, и нужно их разделить, поэтому широкое развитие приобрели синтетические методы получения углеводородов ряда адамантана, основанные на применении функциональных производных адамантана в качестве исходных веществ, а также методы циклизации – построения структуры адамантана, исходя из алифатических моно- и бициклических соединений. Синтезы на основе функциональных производных широко используются для получения индивидуальных алкил-, циклоалкил-, и ариладамантанов. Методы циклизации используют обычно при синтезах полифункциональных производных адамантана, углеводородов адамантаноидного строения и их производных.

Одним из первых успешных синтезов 1-метиладамантана был многостадийный синтез на основе 1-бромадамантана (обычно адамантильный радикал обозначается в схемах реакций как Ad):

Позднее были найдены и другие более эффективные пути синтеза 1-метиладамантана.

Метод, приведенный ниже можно рассматривать как общий метод синтеза алкиладамантанов, полизамещенных в узловых положениях. Он позволяет путем постепенного наращивания углеводородной цепи получить алкиладамантаны с различной длиной алкильных групп нормального строения.

Прямой синтез производных адамантана, замещенных в мостиковые положения, затруднен вследствие низкой реакционной способности мостиковых атомов углерода адамантанового ядра. Для синтеза 2-алкилпроизводных адамантана используют взаимодействие реактивов Гриньяра или алкиллитиевых производных с легко доступным адамантаноном. Так, 2-метиладамантан может быть получен по схеме:

Что касается других методов получения адамантановых структур, то наиболее распространенными являются методы синтеза циклизацией производных бициклононана. Хотя такие методы многостадийны, они позволяют получать производные адамантана с заместителями, которые трудно синтезировать иным путем:

Функционализация узловых положений адаманатанового ядра.

Известно, что насыщенные углеводороды, в том числе и адамантан, характеризуются меньшей по сравнению с ненасыщенными и ароматическими углеводородами реакционной способностью. Это обусловлено предельным характером всех С-С связей, образуемых sp 3 -гибридизованными атомами углерода. Насыщенные углеводороды каркасного строения также содержат только s-связи, однако такие особенности их строения как наличие нескольких третичных атомов углерода, чередующихся с метиленовыми мостиками, и объемистой структуры клетки увеличивают реакционную способность этих соединений, в особенности в реакциях ионного типа. Относительно высокая реакционная способность адамантана в реакциях ионного типа обусловлена его свойством образовывать достаточно стабильный карбокатион. Образование адамантильного карбокатиона было зафиксировано, в частности, при действии пятифтористой сурьмы на 1-фторадамантан:

Адамантильный катион генерируется и из 1-хлор-, оксиадамантанов в суперкислотах (SbF 5) или в «магической кислоте» (SbF 5 в HSO 3 F) в среде SO 2 и SO 2 ClF.

Наиболее употребительные ионные реакции, протекающие в узловых положениях адамантанового ядра:

Адамантан и его производные бромируются обычно молекулярным бромом в жидкой фазе, это ионный процесс, катализируемый кислотой Льюиса и нечувствительный к инициаторам радикального типа. Применение катализаторов Фриделя – Крафтса позволяет заместить все четыре атома водорода в узловых положениях адамантанового ядра на бром:

В условиях ионного галогенирования процесс идет селективно по узловым атомам углерода адамантанового ядра.

В отличие от ионного галогенирования, свободнорадикальное галогенирование самого адамантана и его производных приводит к смеси продуктов, состоящих из 1- и 2-замещенных производных.

Для получения фторпроизводных адамантана используют 1-адамантанол:

Галогензамещенные адамантана широко используются для синтеза других функционально замещенных адамантанов. Реакционная способность галогенпроизводных адамантана больше, чем у других насыщенных углеводородов. Окисление адамантана серной кислотой представляет собой важный препаративный метод, поскольку позволяет получать адамантанон с высоким выходом:

В тоже время взаимодействие адамантана с концентрированной серной кислотой в среде трифторуксусного ангидрида позволяет получить смесь 1- и 2-адамантанолов, с преимущественным содержанием первого из них:

Для синтеза карбоновых кислот адамантанового ряда чаще всего используют реакцию карбоксилирования. Кох и Хааф впервые в 1960 осуществили таким путем прямой синтез 1-адамантанкарбоновой кислоты. Реакцию проводят в среде концентрированной серной кислоты или олеума, что обеспечивает образование адамантилкатионов.

Несмотря на необычность структуры адамантана, реакции в которые он вступает, довольно традиционны для органической химии. Особенность же адамантана проявляется за счет либо стерических эффектов, связанных с большим размером адамантильного радикала, либо с возможностью образования относительно устойчивого адамантильного катиона.

Применение.

Перспективность применения производных адамантана обуславливается набором специфических свойств: относительно большой размер адамантильного радикала (его диаметр составляет 5Å), высокая липофильность (растворимость в неполярных растворителях), конформационная жесткость. Последние два свойства особенно важны при создании новых лекарственных препаратов. Введение адамантильного радикала повышает, в целом, термическую стабильность вещества и его стойкость к окислению и радиационному облучению, что важно, в частности, при получении полимеров со специфическими свойствами.

Все это стимулировало широкомасштабный поиск новых лекарственных препаратов, полимерных материалов, присадок к топливам и маслам, взрывчатых веществ, жидких ракетных топлив, неподвижных фаз для газожидкостной хроматографии на основе производных адамантана.

Сейчас сам адамантан не используется, но ряд его производных находит широкое применение.

В наибольшей степени производные адамантана применяются в фармацевтической практике.

Так, препараты ремантадин (гидрохлорид 1-(1-адамантил)этиламина), и адапромин (a-пропил-1-адамантил-этиламина гидрохлорид) используются как лекарства при эффективной профилактике вирусных инфекций, а амантадин (гидрохлорид 1-аминоадамантана) и глудантан (глюкуронид 1-аминоадамантана) эффективны при паркинсонизме, порождаемом различными причинами, в частности, при нейролептическом и посттравматическом синдроме.

Полимерные аналоги адамантана запатентованы как противовирусные соединения, в том числе, в отношении ВИЧ , полимерные аналоги адамантана.

Замещенные амиды адамантанкарбоновой кислоты могут служить снотворными средствами. Введение адамантильного остатка в 2-оксинафтохинон приводит к получению антималярийных препаратов. Адамантиламиноспирты и их соли обладают выраженным психостимулирующим действием и при этом мало токсичны. Некоторые N-(адамант-2-ил)анилины проявляют нейротропную активность, а биологическая активность N-(адамант-2-ил)гексаметиленимина проявляется по отношению к паркинсоническому синдрому.

Алкилпроизводные адамантана, в частности 1,3-диметиладамантан, используются как рабочие жидкости в некоторых гидравлических установках. Целесообразность такого их использования объясняется высокой термической стабильностью диалкилпроизводных, их низкой токсичностью и большой разницей между критической температурой и температурой кипения.

В химии высокомолекулярных соединений введение адамантильного заместителя позволило во многих случаях улучшить эксплуатационные характеристики полимерных материалов. Обычно, полимеры, содержащие в своем составе адамантильный фрагмент, термостойки и их температура размягчения достаточно высока. Они достаточно устойчивы и к гидролизу, окислению, фотолизу. По этим свойствам адамантансодержащие полимерные материалы превосходят многие известные промышленные полимеры и могут найти применение в различных областях техники в качестве конструкционных, электроизоляционных и иных материалов.

Владимир Корольков

Камфора относится к производным бициклотептана. Природную -камфору получают из камфорного дерева (Китай, Япония) перегонкой с паром. Рацемическую камфору (3) синтезируют из а-пинена (1) через формиат (2) Она возбуждает центральную нервную систему (ЦНС), стимулирует дыхание и обменные процессы в миокарде (кардиотоник) Назначают ее при сердечной недостаточности, отравлениях наркотиками и снотворными и для растираний при ревматизме Введение атома

брома в -положение к кетонной группе резко меняет фармакологическую картину у производного камфоры. Бромкамфора (4), улучшая сердечную деятельность, приобретает седативные свойства и успокаивает ЦНС. Применяют ее при неврастении и неврозах сердца:

Производные полициклической адамантановой системы предложены в качестве антивирусных средств. 1-Амино-адамантан (8) (мидантан, амантадин) получают бромированием адамантана (5) в присутствии меди до 1-бромадамантана (6), который действием формамида переводят в 1-формил-аминопроизводное (7). Гидролиз последнего в присутствии HCI приводит к мидантану (первое синтетическое антигриппозное средство). Алкилированием аминоадамантана 1-хлорглюк-уроновой кислотой в присутствии основания получают его глюкуронид (9) (глудантан - лекарственное вещество для лечения паркинсонизма и вирусных заболеваний глаз - конъюнктивитов):

(Еще одно антифиппозное лекарственное вещество - ремантадин (13) - синтезируют замещением брома в соединении (6) на карбоксильную группу, действуя муравьиной кислотой в олеуме (эта система генерирует СО , необходимые для заместительного гидроксикарбонилирования). Далее с помощью тионилхлорида превращают кислоту (10) в ее хлорангидрид, который

обрабатывают этоксимагниймалоновым диэфиром и превращают в ацилпроизводное (11). Его без выделения гидролизуют до дикислоты, а последнюю декарбоксилируют и получают 4-ацетиладамантан (12). Соединение (12) затем подвергают восстановительному аминированию в системе формамид/муравьиная кислота, что приводит к ремантадину (13):